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Receptor competition for ligand: Stochastic modelling and cellular fate

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La biologie sous-jacente à la signalisation vasculaire

La capacité de développer des vaisseaux est essentielle pour une croissance normale des tissus au cours du développement et des processus de cicatrisation des blessures, mais également pour le maintien du cancer. Compte tenu du rôle émergent des processus de croissance de vaisseaux (c'est-à-dire l'angiogenèse) dans différentes maladies, nous devons approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l'angiogenèse.

Recherche fondamentale
Santé

Chez les mammifères, les cellules endothéliales vasculaires alignent des vaisseaux sanguins et emploient des récepteurs liés aux membranes tels que le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) pour fonctionner correctement. Le récepteur VEGF lie le VEGF au développement des vaisseaux sanguins, à la création de nouveaux vaisseaux sanguins et à la réparation vasculaire. Le lien a été établi entre des déséquilibres dans la régulation du système vasculaire et des troubles oculaires et inflammatoires, des maladies cardiaques ischémiques, des maladies neurodégénératives et d'autres pathologies. Étant donné le rôle important de l'axe récepteur VEGF-VEGF, les chercheurs du projet VEGFR, financé par l'UE, ont voulu étudier la biologie du récepteur et le mécanisme sous-jacent à cette interaction. Dans cet objectif, ils ont développé de nouveaux modèles mathématiques stochastiques de la liaison du récepteur VEGF avec son ligand, ainsi que la dimérisation, l'internalisation, la signalisation, la circulation et la dégradation du récepteur et la régulation du destin des cellules endothéliales qui en résulte. Les chercheurs ont créé des versions stochastiques de modèles déterministes publiés qui prennent en compte les espèces biochimiques, leurs relations d'interaction et les compartiments cellulaires qu'elles peuvent occuper. De plus, une plate-forme de calcul pour modélisation mathématique et simulation informatique des réseaux biochimiques a été utilisée. Les modèles stochastiques se sont révélés suffisamment complexes pour décrire les processus biochimiques et cellulaires impliqués. Cependant, ces modèles prenaient trop de temps à exécuter, notamment pour procéder au calcul pour générer des prévisions utiles. Pour répondre à ce problème, les chercheurs ont créé une plate-forme expérimentale basée sur l'imagerie par fluorescence des cellules vivantes pour étudier la dynamique de la signalisation des cellules sur stimulation du récepteur VEGF avec le VEGF. Des cellules ont été placées dans une chambre d'incubation et un dispositif microfluidique a été utilisé pour inoculer le VEGF. Globalement, cela a permis d’obtenir des informations importantes sur la dynamique de la signalisation des cellules par stimulation avec des facteurs de croissance. La plate-forme générée peut être utilisée non seulement pour approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires de l'angiogenèse, mais également pour étudier les changements biochimiques induits par les médicaments anti-angiogenèse pour lutter contre le cancer. Si l’on attendait beaucoup de ces médicaments, ils n'ont pas produit les résultats souhaités et leur mécanisme d’action doit encore être approfondi.

Mots‑clés

Système vasculaire, cancer, VEGF, VEGFR, angiogenèse

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