Mieux comprendre pourquoi la plupart des nanoparticules ne franchissent pas les barrières biologiques
Tous les produits thérapeutiques avancés ou ciblés doivent impérativement pénétrer certaines barrières biologiques. Ces différents types de barrières présentent différents niveaux de difficultés. Ainsi, la plus difficile à franchir est la barrière hématoencéphalique qui constitue un obstacle à des thérapies véritablement efficaces pour le cerveau. D’autres barrières, comme l’intestin et les poumons, sont tout aussi difficiles à franchir, mais le défi semble moins complexe à relever. De nombreuses études menées dans les milieux universitaires et industriels ont adopté une approche par essais et erreurs afin de déterminer pourquoi certaines nanoparticules ne peuvent pas passer. Le projet PathChooser (Innovative, mechanistic-based strategies for delivery of therapeutic macromolecules across cellular and biological barriers) soutenu par l’UE a adopté une approche différente. «Notre intention était d’essayer de comprendre quels processus empêchent le transport à travers les barrières, et quels mécanismes permettraient à ce transport d’exister», explique le coordinateur du projet, le professeur Kenneth Dawson, directeur du Centre for BioNano Interactions à l’University College de Dublin. Il explique que l’endocytose, la transcytose et d’autres processus cellulaires favorisent le passage de la barrière, ou, dans certains cas, l’empêchent. «Nous savons depuis longtemps que de petits nombres de particules pourraient passer in vivo, par exemple, la barrière hématoencéphalique et d’autres barrières, et notre intention était de mieux concevoir les nanoparticules utilisées pour transporter les médicaments afin d’augmenter la probabilité qu’ils passent en toute sécurité.» Écarter l’approche par essais et erreurs du processus – l’ingénierie inverse Afin de concevoir de meilleurs transporteurs de médicaments, le projet souhaitait établir les modalités de ces processus cellulaires ainsi que leur interaction avec les nanoparticules qui favorise ou bloque le passage de ces barrières. Pour aborder le problème d’un autre angle, le projet a travaillé à l’envers. Ils ont produit de larges groupes de nanoparticules qui pouvaient être suivis très facilement en franchissant une barrière. L’équipe a ensuite essayé de recultiver les cellules qui composent la barrière et a examiné quelles nanoparticules pouvaient traverser une barrière donnée. «Nous avons pris beaucoup de barrières établies auprès de la communauté de la recherche et nous en avons développé quelques-unes. En recourant à ces modèles, nous avons étudié les mécanismes inhérents au passage des particules et observé ce qui empêchait certaines d’entre elles de passer à travers les modèles», explique le professeur Dawson. L’équipe a par la suite découvert qu’elle avait de moins en moins de candidats capables de franchir une barrière. PathChooser s’est intéressé plus en détail à ces derniers pour déterminer les principaux aspects des nanoparticules qui actionnent les voies utilisées pour passer. Une meilleure compréhension de la mécanique inhérente à la pénétration de la barrière Le projet a établi que les molécules présentes à la surface des nanoparticules peuvent empêcher et entraver leur passage. «En réalité, nous pouvons observer comment les particules sont endocytosées, absorbées, et ensuite, emportées et dégradées après avoir été reconnues comme “étrangères”. Et ceci nous a démontré le besoin de concevoir de manière très minutieuse la surface des nanoparticules.» Le projet PathChooser a fourni des informations précieuses sur la façon dont l’organisation de la surface des biomolécules affecte la mécanique du franchissement de la barrière. «Nous avons pu schématiser les approches communes de l’organisation de la surface qui empêchaient de franchir la barrière», explique-t-il. Au début du projet, les chercheurs n’étaient pas sûrs de comprendre pourquoi certaines nanoparticules ne parvenaient pas à passer. Grâce au travail de l’équipe, ils disposent désormais de manières relativement simples de rejeter un grand nombre de candidats qui ne peuvent pas fonctionner en raison des critères liés à la conception de leur surface. «Nous ne sommes plus aussi découragés que le sont généralement les chercheurs de ce domaine, parce que nous commençons à comprendre qu’il existe des manières plus systématiques d’aborder le problème», ajoute le professeur Dawson. Contribuer à développer des traitements plus efficaces À long terme, PathChooser devrait avoir un impact sur le développement de médicaments plus efficaces et “faciles à vivre” notamment pour le diabète ou certaines maladies incurables comme les glioblastomes, qui sont considérés comme quasiment incurables en raison de cet accès difficile au cerveau. «Nous espérons que notre meilleure compréhension du lien entre la conception des nanoparticules et leur aboutissement réduira considérablement le manque d’efficacité des circuits de conception des médicaments.» Si la conception de médicaments nanomoléculaires peut être rendue plus efficace, l’impact sur les coûts en matière de recherche et de développement pourrait ouvrir la voie à la création d’une nouvelle gamme de traitements. «Le principal résultat global de notre projet est une bien meilleure compréhension de ce qui empêche le passage et des principales voies d’accès de ce passage», conclut le professeur Dawson.
Mots‑clés
PathChooser, nanomédecine, nanomolécules, barrières biologiques, médicament, médicaments cibles