Organoides cerebrales: un tratamiento innovador para los trastornos neurológicos Se espera que la posibilidad de generar tejido humano «in vivo» en una placa revolucione la investigación biomédica. Un grupo de investigadores europeos ha creado organoides cerebrales para estudiar los mecanismos de diversos trastornos neurológicos y descubrir nuevos fármacos que permitan tratarlos. Investigación fundamental Salud © Juergen Knoblich En la investigación farmacéutica, a menudo se emplean modelos con animales y cultivos celulares convencionales como métodos para estudiar las enfermedades. Sin embargo, las diferencias fundamentales en aspectos fisiológicos y del desarrollo entre los humanos y los modelos animales utilizados habitualmente constituyen un importante cuello de botella. En lo que respecta a los trastornos cerebrales, más específicamente las enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo, los métodos existentes no consiguen recapitular la complejidad del cerebro humano, lo que hace que importantes empresas farmacéuticas reduzcan considerablemente su investigación en estos campos. Para abordar este problema, científicos del proyecto Mini Brains, financiado por el CEI, desarrollaron un sistema de cultivo de organoides tridimensionales derivados de células madre, a los cuales han llamado «organoides cerebrales». «La idea era utilizar estos organoides cerebrales como una herramienta muy eficiente para el descubrimiento y el desarrollo de tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo», explica el jefe del proyecto, el Dr. Jürgen Knoblich. Tecnología de organoides cerebrales Los investigadores cultivaron líneas de células madre embrionarias humanas y células madre pluripotentes inducidas en condiciones específicas de crecimiento para promover la diferenciación en diversos tejidos cerebrales. Más específicamente, generaron «in vitro» la capa celular primitiva llamada neuroectodermo de la que se deriva el sistema nervioso y la mantuvieron sobre una estructura específica que permitía el crecimiento de tejidos complejos. Al cabo de aproximadamente veinte días de cultivo en un biorreactor, se formó tejido neuroepitelial alrededor de una cavidad llena de fluido, de manera similar al ventrículo cerebral. «Diez días más tarde, se definieron las regiones cerebrales, incluida la corteza cerebral, la retina, las meninges y los plexos coroideos», continúa el Dr. Knoblich. Si bien podían sobrevivir de forma indefinida en el biorreactor, la ausencia de circulación impedía a los cerebros seguir creciendo. Potencial clínico de los organoides cerebrales Los científicos han sido capaces de hacer crecer organoides afectados por microcefalia, un trastorno humano que causa una disminución significativa del tamaño del cerebro. Sorprendentemente, observaron que, si bien el tejido neuroepitelial era más pequeño en comparación con los organoides normales, los organoides con microcefalia se caracterizaban por un mayor desarrollo neuronal. Esto llevó al Dr. Knoblich y su equipo a sugerir que, en pacientes con microcefalia, la diferenciación neuronal durante el desarrollo cerebral se produce de forma prematura a expensas de las células madre y progenitoras, lo que afecta al tamaño del cerebro. En otra parte del proyecto, los investigadores utilizaron organoides para estudiar interacciones complejas como la migración celular y el crecimiento de los axones, entre diferentes regiones cerebrales en desarrollo. Se hizo un especial énfasis en las interneuronas inhibitorias GABAérgicas, que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la actividad cerebral y que se asocian con la epilepsia, la esquizofrenia y el autismo. Estas interneuronas surgen de forma natural en una parte ventral del cerebro humano y recorren una larga distancia hasta llegar a las regiones dorsales. Si se produce un fallo durante esta migración, que es guiada por diversas señales químicas como CXCR4, pueden ocasionarse crisis epilépticas. Además, los investigadores combinaron técnicas de bioingeniería para mejorar la arquitectura de los organoides. Utilizaron microfilamentos para crear andamiajes flotantes que mantenían sus propiedades de organización autónoma a la vez que presentaban una estructura mejorada. El uso de organoides cerebrales específicos de pacientes para la investigación y el cribado farmacológico ofrece una alternativa a los experimentos con animales que permite reducir costes y el uso de animales. Además, tiene el potencial de reducir el coste del desarrollo de fármacos, disminuir la carga de la enfermedad cerebral y aumentar la tasa de aprobación de fármacos para los trastornos cerebrales. «Los organoides cerebrales tienen un tremendo potencial clínico; por primera vez, podemos desarrollar organoides derivados de las células sanguíneas o cutáneas de los pacientes. Esto permitirá obtener nuevos datos sobre los mecanismos causantes de los trastornos neurológicos», prevé el Dr. Knoblich. Gracias a Mini Brains, un nuevo proyecto financiado por el CEI, los científicos esperan poder realizar más avances en la investigación neurológica. Palabras clave Mini Brains, cerebro, organoides cerebrales, interneuronas, microcefalia
