Genoterapia para la epilepsia: más allá de los tratamientos de última generación disponibles
La epilepsia está relacionada con una mayor excitabilidad del encéfalo, lo cual genera crisis recurrentes y no provocadas, en la mayoría de los casos de etiología desconocida. La aparición de la enfermedad es extremadamente variable y los tratamientos convencionales consisten en el uso de fármacos antiepilépticos que reducen la gravedad y frecuencia de las crisis. Sin embargo, los métodos farmacológicos actuales alcanzan una eficacia terapéutica insatisfactoria ya que un número considerable de personas puede desarrollar resistencia a los fármacos disponibles, por lo que es necesario crear nuevos tratamientos.
Administración de genes para contener las crisis epilépticas
ada vez existen más pruebas de que la genoterapia podría constituir un interesante medio de limitar las crisis. La heterogeneidad de las personas y la incapacidad de identificar las mutaciones causantes de la enfermedad han orientado los esfuerzos hacia la regulación de los péptidos inhibidores implicados en la hiperexcitabilidad del encéfalo. El proyecto financiado con fondos europeos CG01 ha desarrollado una estrategia que administra el neuropéptido humano Y (NPY) y el receptor del neuropéptido Y2 para inhibir las crisis. «Nuestra estrategia utiliza vectores de virus adenoasociados (VAA), un método de transferencia génica seguro y eficiente para el sistema nervioso», explica Jan Nilsson, coordinador del proyecto y director general de CombiGene. Aunque no se ha confirmado que el VAA provoque enfermedades, básicamente se le extraen sus elementos víricos y solo se utiliza como un vehículo para el transporte de genes a las células. La teoría sobre la que se basa la expresión de NPY y su receptor Y2 es inhibir la liberación continua de neurotransmisores de glutamato en las sinapsis neuronales y minimizar la hiperexcitabilidad que provocan las crisis. La expresión simultánea de estos dos genes parece provocar un efecto anticonvulsivo sinérgico en modelos animales de epilepsia como prueba de concepto. El equipo ha llevado a cabo estudios preclínicos adicionales, como una evaluación de la respuesta a las dosis en animales pequeños y un estudio sobre el tejido encefálico humano. Además, han desarrollado un método de producción modulable. «El mayor logro del proyecto fue que el equipo alcanzó los hitos previstos, sin ningún retraso importante, mediante una trayectoria exitosa», explica Nilsson.
Perspectivas clínicas de CG01
CombiGene celebró en 2021 un exclusivo acuerdo de colaboración y licencia con Spark Therapeutics para el proyecto CG01. Las dos empresas completarán juntas las partes finales del programa preclínico con importantes estudios de biodistribución y toxicología. Una vez finalizado el programa preclínico, Spark Therapeutics asumirá la plena responsabilidad para realizar el programa clínico y avanzar con el desarrollo, fabricación y comercialización del medicamento de tratamiento avanzado de CG01. El ensayo clínico incluirá inicialmente a pacientes aptos para cirugía. En función del resultado, el estudio podría conducir a un desarrollo clínico adicional y evaluar la eficacia de la genoterapia en un grupo más amplio de pacientes. Según afirma Nilsson: «Lo más importante de CG01 es que ofrece a los pacientes epilépticos farmacorresistentes una alternativa eficaz que mejorará su calidad de vida». La conclusión exitosa del proyecto CG01 ofrecerá a las personas epilépticas una genoterapia eficaz e innovadora, sin los efectos secundarios perjudiciales de la medicación disponible en la actualidad. Además, la tecnología de CG01 podría servir para aplicar la genoterapia a otras enfermedades.
Palabras clave
CG01, epilepsia, genoterapia, VAA, NPY, receptor Y2 de neuropéptido Y, virus adenoasociados, neuropéptido humano Y, farmacorresistencia
