Une nouvelle pièce du puzzle vient s’ajuster à notre compréhension du développement précoce de l’embryon
Les souris étant génétiquement semblables aux humains, leurs embryons ont longtemps fourni des modèles utiles pour mieux comprendre le développement humain. Mais si les stades de préimplantation du développement de la souris ont été largement étudiés en laboratoire, les stades d’implantation se produisant dans l’utérus ont eux été largement occultés. Pour mieux comprendre le développement embryonnaire, le projet EMBRYONIC ROSETTES, financé par l’UE, a étudié comment l’infrastructure cellulaire chez la souris régule la collection de molécules d’ARN messager - le transcriptome - qui contrôle la différenciation cellulaire en déclenchant l’expression des gènes. Le projet a découvert que l’organisation du noyau peut réguler différemment le transcriptome, aidant à établir des lignées embryonnaires (EPI) et extra-embryonnaires (TE), et que ce processus implique l’enzyme CARM1. Les phases du développement embryonnaire Les macromolécules appelées chromatine sont constituées d’un mélange d’ADN, d’ARN et de protéines. On les trouve dans le noyau des cellules de mammifères et on sait, d’après des études sur les embryons de la souris, que leur arrangement dans l’espace pendant la préimplantation contribue à activer les gènes déterminant le développement de l’embryon. Ces processus moléculaires vont de la réplication de l’ADN à la transcription et au traitement de l’ARN. Après la fécondation, une structure appelée zygote se forme qui, après quelques divisions cellulaires, se transforme elle-même en blastocyste. La chromatine macromoléculaire est reprogrammée dans l’embryon après la fécondation pour l’établissement des trois lignées dites du blastocyste: l’épiblaste pluripotent (EPI) qui donne naissance au futur corps de l’animal, les couches cellulaires primitives extra-embryonnaires appelées endodermes (PE) et le trophectoderme (TE), l’autre tissu extra-embryonnaire qui forme le placenta. Expliquant la raison d’être d’EMBRYONIC ROSETTES, la coordinatrice du projet, la Dr Anna Hupalowska, a déclaré: «Nous savons que la réorganisation nucléaire de la chromatine après la fécondation influe sur le devenir et le développement de l’embryon. Cependant, ceci n’a jamais été soigneusement examiné au stade précoce du développement du mammifère». Les noyaux des eucaryotes supérieurs (organismes dont les noyaux sont entourés de membranes) contiennent de multiples corps sub-nucléaires qui interviennent dans des processus moléculaires distincts, allant de la réplication de l’ADN à la transcription et au traitement de l’ARN. Au cours des expériences pilotes du projet, l’équipe a observé une augmentation marquée du nombre et de l’intensité d’une enzyme appelée CARM1, en particulier dans l’embryon au stade de quatre cellules. Il était organisé en concentrations caractéristiques identifiées comme paraspeckles, une classe relativement nouvelle de corps sous-nucléaire formé par des interactions d’ARN-protéine. Comme le rappelle la Dr Hupalowska, «le nombre de paraspeckles contenant des CARM au stade de quatre cellules du développement de l’embryon est corrélé avec les niveaux de la protéine histone H3 méthylée dont il a déjà été démontré qu’il était directement lié à la spécification du destin cellulaire. Ceci indique le rôle important que jouent les paraspeckles dans le bon développement de l’embryon.» En effet, le projet a constaté que lors du changement des structures de paraspeckle en retirant les composants de base, le développement de l’embryon s’arrêtait avant d’atteindre le stade de blastocyste. Réécrire le manuel? Les paraspeckles régulent l’expression de certains gènes en conservant certains ARN et en contrôlant l’exportation des autres. Les deux fonctions sont liées à l’activité de l’enzyme CARM1, dont on a démontré qu’elle conduit les cellules vers un destin pluripotent, susceptible de former différents types de cellules. Les travaux du projet ont montré que la perturbation des paraspeckles perturbe également la séquence des événements nécessaires au déploiement de cette lignée de blastocystes pluripotente. La prochaine étape de la recherche consistera à déterminer si la rétention de transcrits spécifiques dans le noyau se produit chez l’embryon de souris au stade précoce et si cela peut être régulé par la CARM1 et les paraspeckles. Comme l’explique la Dr Hupalowska: «En cataloguant les transcrits, dont l’expression et la fonction pourraient être régulées par l’architecture nucléaire, nous serons en mesure de caractériser l’impact des gènes sur le développement et la spécification du destin cellulaire. Ce travail pourrait influencer les méthodes de manipulation des cellules souches embryonnaires pour réguler leur organisation et leur différenciation, ce qui offrirait pour finir de meilleures options de soins de santé.»
Mots‑clés
EMBRYONIC ROSETTES, noyau, embryon de souris, développement, gènes, protéine, ADN, ARN, mammifère, implantation, différenciation, blastocyste
