Forscher enthüllen weiteres Detail zur frühen Embryonalentwicklung
Aufgrund der genetischen Ähnlichkeit zwischen Maus und Mensch sind Mausembryonen geeignete Modelle, um Rückschlüsse auf die menschliche Entwicklung zu ziehen. Doch im Gegensatz zu den Stadien vor der Einnistung des Mausembryos, die im Labor schon umfassend untersucht worden sind, liegen zur eigentlichen Einnistung im Uterus noch wenige Informationen vor. Um den Kenntnisstand zur Embryonalentwicklung zu erweitern, untersuchte das EU-finanzierte Projekt EMBRYONIC ROSETTES, wie bei Mäusen die zelluläre Infrastruktur das Transkriptom (d.h. die verschiedenen mRNA-Moleküle) reguliert, welches wiederum die zelluläre Differenzierung durch Regulierung der Genexpression steuert. Den Projektergebnissen zufolge hat die Organisation des Zellkerns Einfluss auf die differentielle Regulierung des Transkriptoms, sodass eine Differenzieren zu intraembryonalen (EPI) und extraembryonalen (TE) Zelllinien erfolgt. An diesem Prozess ist, wie die Forscher herausfanden, das Enzym CARM1 beteiligt. Entwicklungsstadien des Embryos Als Chromatin werden Makromoleküle bezeichnet, die aus DNA, RNA und Proteinen bestehen und sich im Zellkern von Säugetierzellen befinden. Wie Studien am Mausembryo zeigten, werden durch ihre spezifische räumliche Anordnung vor der Einnistung all jene Gene aktiviert, die die zelluläre Differenzierung im Embryo steuern. Solche molekularen Prozesse sind etwa die DNA-Replikation wie auch die RNA-Transkription und -translation. Nach der Befruchtung der Eizelle entsteht die Zygote und wenige Zellteilungen später die so genannte Blastozyste. Das makromolekulare Chromatin wird nach der Befruchtung umprogrammiert, sodass sich daraus drei Blastozystenlinien bilden: das pluripotente Epiblast (EPI), aus dem das gesamte Körpergewebe entsteht, sowie zwei Arten von extraembryonalem Gewebe: die primitiven Zellschichten bzw. Endoderm (PE) und das Plazenta-bildende Trophektoderm (TE). Die Projektkoordinatorin Dr. Anna Hupalowska erklärt den Ansatz von EMBRYONIC ROSETTES so: „Zwar wussten wir schon, dass die Neuorganisation des Chromatins im Zellkern nach der Befruchtung die embryonale Differenzierung und Entwicklung beeinflusst. Zur frühen Embryonalentwicklung bei Säugetieren liegt allerdings noch nicht sehr viel vor.“ Die Zellkerne höherer Eukaryoten (Organismen, deren Zellkern von einer Zellmembran umgeben ist) enthalten mehrere subnukleare Körper, die spezifische molekulare Prozesse wie DNA-Replikation oder RNA-Transkription und -translation vermitteln. In den ersten Experimenten, die das Projekt hierzu durchführte, wurde eine Anreicherung und deutlich höhere Konzentration des Enzyms CARM1 beobachtet, insbesondere im 4-Zellen-Stadium des Embryos. CARM1 organisiert sich in charakteristischen Strukturen (so genannten Paraspeckles), einer erst kürzlich entdeckten Klasse zellulärer Untereinheiten, die aus RNA-Protein-Interaktionen entsteht. Wie Dr. Hupalowska rekapituliert, „korreliert die Zahl der CARM-haltigen Paraspeckles im 4-Zellenstadium mit der Konzentration des methylierten Histon-H3-Proteins, das, wie kürzlich gezeigt wurde, direkt die spezifische zelluläre Differenzierung steuert. Dies deutet auf die wichtige Rolle hin, die Paraspeckles auch für die ordnungsgemäße Entwicklung des Embryos spielen könnten.“ Und so fand das Projekt heraus, dass die Embryonalentwicklung vor Erreichen des Blastozystenstadiums gestoppt wird, sobald die Struktur der Paraspeckles durch Entfernen von Zellkernkomponenten verändert wird. Eine neue Lehrmeinung? Paraspeckles regulieren die Expression spezifischer Gene, indem sie bestimmte RNA zurückhalten und andere hinaus transportieren. Beide Funktionen hängen von der Aktivität von CARM1 ab, das offenbar die zelluläre Pluripotenz initiiert, sodass sich verschiedene Zelltypen herausbilden können. Das Projekts zeigte damit, dass Veränderungen der Paraspeckles auch die nachfolgenden, für die Differenzierung zur pluripotenten Blastozystenzelllinie wichtigen Schritte, stören. Als nächstes wollen sich die Forscher mit der Frage befassen, ob Zurückbehaltung spezifischer Transkripte im Zellkern im frühen Embryonalstadium der Maus auftritt, und inwieweit es möglich ist, diese über CARM1 und Paraspeckles zu regulieren. Dr. Hupalowska erklärt: „Indem wir Transkripte katalogisieren, deren Expression und Funktion durch strukturelle Veränderungen im Zellkern reguliert werden kann, sehen wir, wie Gene die Entwicklung und zelluläre Differenzierung beeinflussen. Aus dieser Arbeit könnten dann Methoden hervorgehen, um die Organisation und Differenzierung bei embryonalen Stammzellen zu verändern, was letztlich eine Reihe medizinischer Optionen bietet.“
Schlüsselbegriffe
EMBRYONIC ROSETTES, Zellkern, Mausembryo, Entwicklung, Gene, Protein, DNA, RNA, Säugetier, Einnistung, Differenzierung, Blastozyste
