Neue Medikamente gegen Tuberkulose

Die zunehmenden Resistenzen gegen gängige Antibiotika sind eines der dringlichsten Probleme im Kampf gegen die sich weltweit ausbreitende Tuberkulose (TBC). In einem europäischen Projekt wurden nun vier Nachwuchswissenschaftler in der Wirkstoffforschung weitergebildet, um neue Zielstrukturen gegen Tuberkulose und neue Ansatzpunkte in der Entwicklung von TBC-Medikamenten zu finden.

Grundlagenforschung

Gesundheit

Ein Drittel der Weltbevölkerung ist derzeit mit Tuberkulose infiziert, und jährlich sind Millionen von Neuerkrankungen und fast eine halbe Million Todesfälle zu beklagen. Herkömmliche Therapien bestehen aus einem Arzneimittelcocktail, der mindestens sechs Monate, bei Infektionen mit multiarzneimittelresistenten TBC-Stämmen des Erregers Mycobacterium tuberculosis sogar zwei Jahre lang verabreicht werden muss. Schulung im Umgang mit multiresistenten TBC-Stämmen Im Zuge der bisherigen Kampagne der WHO, der weltweiten Zunahme von Tuberkulosefällen gegenzusteuern, besteht mehr Bedarf denn je nach neuen zellulären therapeutischen Zielstrukturen und besseren Medikamenten, die die verheerenden Folgen der Epidemie aufhalten können. Gravierender wird die Situation noch durch Koinfektionen mit HIV und medikamentenresistente TBC-Stämme. Die EU-finanzierte Initiative Coopera-TB rief ein gemeinsames akademisches Industrieforschungsprogramm ins Leben, um vier Nachwuchsforscher (ESR) in der TBC-Wirkstoffforschung auszubilden. „Unser Ziel war es, jungen Forschern umfassende Einblicke in die Abläufe der Wirkstoffforschung zu geben, damit sie in diesem Bereich wichtige Beiträge leisten können“, erklärt Projektkoordinator Prof. Gurdal Besra. Neuartige Ziele gegen Mycobacterium tuberculosis Die Studierenden waren an Verbundforschungsprojekten beteiligt, deren Schwerpunkt die Optimierung inhibitorischer Leitstrukturen gegen die beiden neu entdeckten Mycobacterium tuberculosis-Komponenten DprE1/2 und AspRS war. DprE1/2 ist eine essentielle Isomerase, die die Bakterien zur Synthese von Schlüsselkomponenten ihrer Zellwand benötigen. AspRS hingegen ist eine Aspartyl-tRNA-Synthetase und als solche für die Translation von Proteinen im TBC-Erreger entscheidend. Aufbauend auf früheren Forschungen der Gruppe befassten sich die ESR mit biologischen Aspekten dieser Enzyme und führten Struktur-Aktivitäts-Analysen durch. Inhibitoren gegen diese Enzyme wurden aus großen Substanzbibliotheken von Mycobacterium tuberculosis mittels phänotypischem Ganzzell-HTS (Hochdurchsatz-Screening) identifiziert. Anhand der Strukturen der „Hits“ (Treffermoleküle) aus diesen Screens wurden optimierte Moleküle mit besserer inhibitorischer Wirkung gegen DprE1 generiert. Zudem wurden strukturelle Analoga des zuvor gefundenen DprE2-Inhibitors erzeugt, was erste Hinweise auf den Wirkmechanismus des Hits gab. „Ein detailliertes Pharmakophor-Modell ist unerlässlich in allen Phasen der Wirkstoffforschung, da es Aufschluss über die Wirkungsweise einer neuen Substanz gibt“, betont Prof. Besra. Mit dem gleichen Ansatz entwickelte CooperaTB eine Screening-Methode mit biochemischen Assays und Ganzzellaktivitäts-Assays, um neue AspRS-Inhibitoren und die minimale inhibitorische Konzentration zu ermitteln. Erste Ergebnisse enthüllten drei neue und strukturell unterschiedliche Substanzen mit starker Aktivität gegen den TBC-Erreger, deren Nachteil aber ihre schlechte Löslichkeit war. Indem strukturelle Analoga dieser Moleküle erzeugt wurden, gelang es dann, Wasserlöslichkeit und Wirksamkeit zu verbessern. Hin zur nächsten Generation von TBC-Medikamenten Den vier Coopera-TB-Stipendiaten wurde fundiertes Wissen zur Wirkstoffforschung- und -optimierung vermittelt. Mit ihrem Engagement im akademischen und industriellen Forschungsumfeld werden sie künftig einen effektiven Beitrag für Wissenstransfer und Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie in Europa leisten. „Vor allem aber entdeckten die Stipendiaten neue wirksame Substanzen gegen neuartige Zielstrukturen des TBC-Erregers. Die Forschung eröffnet damit neue Wege zur Behandlung arzneimittelresistenter TBC“, schließt Prof. Besra.

Schlüsselbegriffe

CooperaTB, Tuberkulose (TB), Mycobacterium tuberculosis, DprE1, AspRS, DprE2

Hit to lead optimisation of novel anti-TB scaffolds through an academic-industrial partnership

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