Les dernières recherches sur la régénération tissulaire au service des cœurs endommagés
Les thérapies à base de cellules souches et les approches basées sur les matériaux sont deux axes de recherche visant à permettre une régénération des tissus cardiaques moins dommageable. Mais jusqu’à présent, le succès a été limité par le manque de connaissances détaillées des mécanismes de régénération et par la technologie permettant de guider le processus de régénération. Comme l’expliquent la professeure Cecilia Sahlgren et le professeur Carlijn Bouten, chercheurs principaux du projet StressFate, le processus de régénération nécessite la spécialisation des cellules souches cardiaques en combinaison avec un remodelage de la matrice extracellulaire pour former un tissu contractile fonctionnel. La voie explorée par le projet StressFate a donné des résultats surprenants. Ce que l’on appelle la voie de signalisation Notch (voie de communication intercellulaire qui régule le développement, l’homéostasie et la réparation des tissus cardiovasculaires) constitue une cible thérapeutique unique pour la régénération cardiaque. «Nous ne savons rien de la diaphonie entre la voie Notch et le microenvironnement biomécanique», précise la professeure Sahlgren. «Nous avons donc voulu élaborer un modèle in vitro utilisant la différenciation in situ de cellules souches cardiaques sur des microtissus tridimensionnels.» Le microtissu est un «gel» 3D, constitué de composants de la matrice extracellulaire naturelle qui enferme les cellules souches cardiaques. Le gel peut être stimulé de diverses manières: électroniquement, en ajoutant d’autres types de cellules, en changeant les niveaux d’oxygène et de nutriments, ou mécaniquement. En ce qui concerne la stimulation mécanique, le gel est dilaté de façon rythmique pour imiter les battements du cœur. Une meilleure compréhension de l’impact de la voie Notch sur la biomécanique du cœur «Nous avons montré que le microenvironnement régule le facteur de réparation cardiaque Notch. Par exemple, la stimulation mécanique, les niveaux d’oxygène et les conditions de croissance 3D (dans lesquelles les cellules souches cardiaques sont cultivées sous forme de sphéroïdes soutenant le contact cellule-cellule) permettent la formation de gradients d’oxygène et de nutriments», explique la professeure Sahlgren. L’optimisation des conditions de croissance des microtissus a apporté son lot de difficultés. En faisant varier un seul élément à la fois, l’équipe a réussi à comprendre comment les différents paramètres de la construction tissulaire affectent la voie Notch. StressFate a conclu qu’à la fois les réactions chimiques, les réactions mécaniques et l’organisation cellulaire ont leur importance. Comme l’explique le professeur Bouten: «Il sera essentiel que les études futures imitent fidèlement la physiologie cardiaque. Les cellules souches cardiaques humaines nécessitent également une manipulation experte.» Le projet a mis en lumière le fait que la recherche et la technologie régénérative permettront de comprendre et de cibler la signalisation Notch dans la régénération cardiaque pour autant que les systèmes types reproduisent l’environnement physiologique. Les microtissus cardiaques artificiels offrent cette possibilité. «StressFate a également montré que la mécanique et la voie Notch sont interdépendantes et qu’il nous faut gagner une compréhension approfondie de cette relation pour développer de nouveaux traitements régénératifs», poursuit la professeure Sahlgren. Le travail de l’équipe se poursuit avec l’étude de la relation d’interdépendance qui lie la voie Notch et la mécanique des tissus cardiovasculaires. L’équipe du projet développe également des technologies de contrôle et de détection de la signalisation Notch dans le domaine du génie cardiovasculaire afin de commencer une nouvelle phase de recherche. L’objectif visé par les professeurs Bouten et Sahlgren est de mettre au point des technologies permettant de détecter l’activité de la voie de signalisation Notch ou la perte de cette activité, et de l’activer sur demande. La vision à long terme consiste à combiner la détection et le contrôle moléculaires pour activer la régénération du tissu cardiaque après un infarctus du myocarde.
Mots‑clés
StressFate, régénération du tissu cardiaque, voie Notch, signalisation Notch, tissus cardiovasculaires, cellules souches cardiaques, matrice extracellulaire
