Geschädigte Herzen könnten von der neuesten Forschung zur Geweberegeneration profitieren
Stammzelltherapien, materialbasierte Ansätze – all diese Methoden werden genutzt, um Wege zu finden, die weniger schädlich für die Regeneration des Herzgewebes sind. Der bisherige Erfolg wurde jedoch durch den Mangel an detailliertem Wissen über die Mechanismen der Regeneration und die Technologie zur Steuerung des regenerativen Prozesses eingeschränkt. Wie die führenden Forscher des StressFate-Projekts, Professorin Cecilia Sahlgren und Professorin Carlijn Bouten, erklären, erfordert der Regenerationsprozess die Spezialisierung der Herzstammzellen in Kombination mit einem Umbau der extrazellulären Matrix zu einem funktionellen, kontraktilen Gewebe. Ein möglicher Weg, der im Rahmen des StressFate-Projekts untersucht wurde, führte zu vielversprechenden Ergebnissen. Der sogenannte Notch-Signalweg (ein Kommunikationspfad zwischen den Zellen, der die Entwicklung, Homöostase und Reparatur von Herzmuskelgeweben reguliert) bietet ein einzigartiges therapeutisches Ziel für die Regeneration des Herzens. „Jedoch wissen wir nichts über den Crosstalk zwischen Notch und der biomechanischen Mikroumgebung“, so Prof. Sahlgren. „Daher haben wir uns zum Ziel gesetzt, ein In-vitro-Modellsystem zu entwickeln, das die In-situ-Differenzierung von Herzstammzellen auf dreidimensionalem Mikrogewebe ermöglicht.“ Das Mikrogewebe ist ein 3D-„Gel“, das aus natürlichen extrazellulären Matrixkomponenten besteht, welche die Herzstammzellen umschließen. Das Gel kann auf verschiedene Arten stimuliert werden, wie beispielsweise elektronisch oder durch Zugabe anderer Zelltypen, variierende Sauerstoff- und Nährstoffgehalte sowie auch mechanisch. Bei der mechanischen Stimulation wird das Gel rhythmisch ausgedehnt, um so den Herzschlag nachzuahmen. Ein besseres Verständnis dafür, wie Notch die Biomechanik des Herzens beeinflusst „Wir haben gezeigt, dass der Reparaturfaktor für das Herz, Notch, durch die Mikroumgebung entscheidend reguliert wird. Zum Beispiel ermöglichen die mechanische Stimulation, Sauerstoffgehalte und 3D-Wachstumsbedingungen (in denen die Herzstammzellen zu Sphäroiden aggregieren, die den Zell-Zell-Kontakt unterstützen) die Bildung von Sauerstoff- und Nährstoffgradienten“, erklärt Prof. Sahlgren. Die Wachstumsbedingungen des Mikrogewebes zu optimieren, stellte sich allerdings als Herausforderung dar. Durch die systematische Variation jeweils eines Elements gelang es dem Team zu verstehen, wie die verschiedenen Parameter des Gewebekonstrukts den Signalweg beeinflussten. Das StressFate-Projektteam schloss daraus, dass sowohl chemische als auch mechanische Reaktionen, sowie auch die Zellorganisation, eine entscheidende Rolle spielen. Prof. Bouten ist der Auffassung, „dass es für zukünftige Studien ausschlaggebend sein wird, das physiologische Herz genau nachzuahmen. Zudem erfordern menschliche Herzstammzellen einen sachgemäßen Umgang.“ Das wichtigste Ergebnis des Projekts ist die Erkenntnis, dass in Modellsystemen, die die physiologische Umgebung nachahmen, Forschung betrieben und regenerative Technologien bewertet werden müssen, um die Notch-Signalgebung bei der Herzregeneration zu verstehen und anzugehen. Künstliche Herzmikrogewebe bieten diese Möglichkeit. „StressFate zeigte auch, dass Mechanik und Notch miteinander verknüpft sind und dass wir ein detailliertes Verständnis dieser Beziehung benötigen, um neue regenerative Behandlungen zu entwickeln“, so Prof. Sahlgren. Die Arbeit des Projekts soll auch in Zukunft fortgeführt werden, da sich das Team weiterhin mit dem Thema befassen wird, wie Notch und Mechanik in Herzmuskelgeweben miteinander verbunden sind. Darüber hinaus werden auch Technologien zur Kontrolle und Erkennung von Notch-Signalen auf dem Gebiet der kardiovaskulären Technik erarbeitet, um eine neue Phase der Forschung zu ermöglichen. Prof. Bouten und Prof. Sahlgren verfolgen derzeit das Ziel, Technologien zum Nachweis der Notch-Aktivität, beziehungsweise deren Fehlen, sowie zur gezielten Aktivierung der Notch-Signalgebung zu entwickeln. Die langfristige Vision besteht darin, die molekulare Sensorik und Kontrolle miteinander zu kombinieren, um die Regeneration des Herzgewebes nach einem Myokardinfarkt anzuregen.
Schlüsselbegriffe
StressFate, Regeneration des Herzgewebes, Notch-Signalweg, Notch-Signalgebung, Herzmuskelgewebe, Herzstammzellen, extrazelluläre Matrix
