El proyecto GIANT pretende desarrollar una terapia génica segura para el tratamiento del cáncer de próstata
El conocimiento pormenorizado del genoma humano ha desvelado nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades. Hasta la fecha, la terapia génica ha sido polémica, aunque supone también una vía de investigación. A través del proyecto de colaboración financiado por la Unión Europa "Gene therapy: an Integrated Approach for Neoplastic Treatment -GIANT", se pretende que la terapia génica sea más segura y esté totalmente aceptada como tratamiento clínico del cáncer de próstata. Antes de que estas terapias puedan ser utilizadas clínicamente, tienen que resolverse problemas fundamentales como, la limitación de la dosis de vectores, la organización y control de la expresión, y la disminución de la toxicidad no específica, lo que requiere de una amplia gama de disciplinas. El coordinador del proyecto, el Profesor Norman Maitland, explica que "basándose en el trabajo de dos proyectos sobre el cáncer de próstata y uno sobre los vectores virales del V Programa Marco, hemos reunido a expertos en cáncer de próstata, inmunólogos, y especialistas de vectores virales y no virales". Una de las razones por las que el cáncer de próstata se presta a ser el candidato a nuevas terapias es que actualmente no existe un tratamiento eficaz después de una recaída. La enfermedad es la segunda causa de muerte entre los hombres europeos después del cáncer de pulmón, y su origen sigue sin conocerse. Además, el índice de incidencia ha aumentado espectacularmente desde 1950. Aunque parte de este incremento se pueda atribuir al perfeccionamiento de la fase de detección, se calcula que hay 150.000 casos cada año en la UE. Durante un periodo de cinco años, GIANT recibirá más de nueve millones de euros de financiación de la UE como Proyecto Integrado dentro de la sección de Ciencias de la Vida, Genómica y Biotecnología aplicadas a la Salud del VI Programa Marco. Los oncólogos analizarán cómo atacar la enfermedad, mientras que los especialistas de vectores se centrarán en el diseño de vehículos de entrega, o vectores, para la terapia. Un virus consiste en un "paquete" de genes "envueltos" en una capa de proteína. Los vectores virales aplicados a las terapias genéticas utilizan las células del cuerpo humano como fábricas para la réplica del agente activo que porta el virus. Los investigadores que desarrollan vectores no virales pretenden "imitar a la naturaleza" construyendo una capa de proteína alrededor de los genes que se entregan. Uno de los impedimentos al uso de vectores no virales es que el sistema inmune tiende a reaccionar contra ellos. El proyecto GIANT reunió a tres grupos de investigación europeos sobre vectores no virales y les invitó a trabajar para resolver los problemas derivados del cáncer de próstata. "Después de la primera reunión todos salimos muy motivados. Ahora buscamos vectores no virales altamente específicos del cáncer de próstata", afirma el Profesor Maitland. "La medicina sofisticada se orienta hacia los tratamientos específicos de pacientes", declara el Profesor Maitland, "y el cáncer de próstata es conocido por su heterogeneidad". El proyecto GIANT pretende abordar esta enfermedad desarrollando varios agentes terapéuticos en paralelo, que espera puedan producir un conjunto optimizado de vectores para los que se puedan seleccionar tratamientos adecuados. La aceptación de la gente es fundamental para las técnicas nuevas como la terapia génica. El proyecto pretende comunicarse con los grupos de apoyo al paciente y abrir a los pacientes los grupos de investigación "cerrados". Según el Dr. Maitland, existen beneficios aquí para ambas partes: los pacientes pueden escuchar y entender el compromiso de los investigadores, quienes a su vez tienden a ser más profesionales y a estar más motivados con esta experiencia. El proyecto trabaja con la Sociedad Británica de Terapia Génica (BSGT), la Sociedad Europea de Terapia Génica (ESGT), y el Grupo de próstata británico del Instituto Nacional de Investigación del Cáncer. El Profesor Maitland destaca la importancia de estos intercambios para los jóvenes investigadores, así como las oportunidades que ofrece un proyecto europeo para visitar otros grupos de investigación en Europa, donde tras una permanencia de dos semanas se puede llegar a entender realmente el funcionamiento de otras formas de trabajo. La Directiva sobre Pruebas Clínicas de la UE exige la fabricación de todos los productos medicinales de investigación (IMPs) siguiendo los estándares de la Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). El consorcio del proyecto tiene una instalación de producción de vectores GMP e instalaciones clínicas con permiso científico y ético para llevar a cabo pruebas de terapias génicas sobre células citotóxicas humanas y se orienta a establecer pruebas clínicas de Fase I en cuatro países: Francia, Países Bajos, Suecia, Reino Unido. Con las pruebas de la Fase I se pretende demostrar la seguridad, o no toxicidad, de una terapia, pero en algunos casos también pueden servir de indicadores sobre la eficacia del tratamiento de la enfermedad. Mediante la combinación de cuatro pruebas a la vez, los investigadores del proyecto GIANT, esperan, según afirma el Dr. Maitland, tener resultados de importancia estadística, que aporten algunas indicaciones antes de pasar a la Fase II, en la que se comprueba la eficacia de las pruebas a través de controles placebo. Aunque los vectores de segunda y tercera generación están investigándose en el proyecto, las pruebas clínicas sólo se realizarán sobre vectores más estables y de más tiempo de primera generación. Los participantes de GIANT cuentan con una larga experiencia de colaboración científica a nivel de la UE y de pericias a la hora de generar vectores clínicos éticamente aprobados. El proyecto cuenta también con la participación de un Consejo Científico Asesor de expertos externos que asesorará sobre las pruebas clínicas y otras cuestiones éticas. Es poco probable que se pueda construir una prueba significativa si falta la importante inversión de la UE en un proyecto principal como GIANT, con todos los beneficios potenciales que conlleva derivados de la producción de nuevas medicinas eficaces, afirma el Profesor Maitland. También destaca que el proyecto no representa la financiación pública destinada a la industria farmacéutica, ya que los derechos de propiedad intelectual de todos resultados patentados serán propiedad de las pequeñas y medianas empresas participantes y de las instituciones académicas. En realidad, algunas de las PYME que participan ya tienen patentes sobre vectores reorientados y métodos para descubrir objetivos. En términos de los daños potenciales que puede sufrir el paciente, la expresión de un gen adecuado en un lugar erróneo puede ser tan nocivo como la expresión de un gen erróneo, advierte el Profesor Maitland. El proyecto está por lo tanto planteando un enfoque de "doble objetivo". El "attachment targeting" [objetivo de acoplamiento], se basa en la necesidad de que un virus se adhiera a la parte exterior de una célula, así que GIANT buscará receptores específicos sobre la superficie de las células del cáncer de próstata a los que se puedan adherir los virus. Mientras tanto, el "expression targeting" [objetivo de expresión] se dirige a la adaptación de los genes para que una vez en la célula sólo puedan ser expresados en presencia de marcadores específicos que sólo existen en las células tumorales de la próstata. La investigación de vanguardia sobre ciencia médica es cada vez más multidisciplinar, lo que conlleva sus propios retos, como la necesidad de expertos en orientación que intenten diseñar vectores de entrega también. El proyecto GIANT reúne a ambos grupos de investigadores, afirma el Profesor, "decimos que necesitamos este objetivo, y ellos dice que lo pueden entregar". Los genes entregados por el vector están diseñados para ocasionar la muerte celular utilizando una variedad de medios. Por ejemplo, un virus podrá matar una célula cancerosa haciéndola crecer y multiplicarse en exceso, o puede insertar un nuevo gen en la célula cancerosa, la llamada técnica de "activación del profármaco", que sólo se expresa así mismo y mata la célula en presencia de un segundo fármaco que está inerte en el resto del cuerpo. El sistema inmune a menudo expulsa vectores a través del hígado, con los peligros asociados que supone una sobrecarga para el órgano. Con el fin de evitarlo se emplea la técnica "furtiva", que consiste en recubrir el virus. Una parte del paquete de trabajo del proyecto GIANT intentará recubrir el virus de polímero, utilizando una técnica desarrollada en la República Checa, para que permanezca inerte en el sistema inmune y se elimine a través de la orina, en vez del hígado. La finalidad es que el virus "no se pegue" a los leucocitos, declara el Dr. Maitland, y después añadir productos químicos adherentes, o antígenos de superficie, sobre la parte superior de la superficie para que se adhieran a las células cancerosas. Ha aumentado la importancia de la toxicología de pronóstico para el desarrollo de medicinas innovadoras. Para evitar una sobrerreacción del sistema inmune asociada a algunas pruebas de la terapia génica, se llevarán a cabo pruebas extensivas sobre los agentes en la sangre y el tejido sano. El equipo utilizará también reconstrucciones de tejido en tres dimensiones para probar los múltiples tipos de células tumorales de próstata y de tejido sano, que en vez de utilizar líneas celulares viejas procederán de pacientes actuales. Como resultado, uno de los avances del proyecto GIANT deberá ser la selección de candidatos para probar los estudios clínicos de la Fase I, utilizando una columna de vectores aprobada clínicamente basada en constructos adenovirales. Aunque concluir las pruebas completas evita que las terapias no se puedan comercializar todavía, GIANT espera construir la masa crítica de pericia necesaria para avanzar la innovación en este campo.