Il progetto GIANT si propone di sviluppare una terapia genetica sicura per curare il cancro alla prostata
La conoscenza dettagliata del genoma umano ha aperto nuove possibilità per la cura delle malattie. Tuttavia, finora la terapia genetica ha dato prova di essere un canale della ricerca controverso oltre che promettente. Un progetto collaborativo finanziato dall'Unione europea, "Gene therapy: an Integrated Approach for Neoplastic Treatment" (GIANT, ossia Terapia genetica: un approccio integrato al trattamento neoplastico), si propone di rendere la terapia generica più sicura e pienamente accettabile per il trattamento clinico del cancro alla prostata. Prima di poter impiegare clinicamente tali terapie, restano da risolvere alcuni problemi fondamentali, quali la limitazione della dose del vettore, il controllo del target e dell'espressione, e la riduzione della tossicità non specifica; tali questioni richiedono un'ampia gamma di discipline. Il coordinatore del progetto, il professor Norman Maitland, spiega: "[A]bbiamo proseguito il lavoro svolto da due progetti sul cancro alla prostata e da uno sui vettori virali, condotti nell'ambito del 5PQ, e abbiamo riunito esperti in materia di cancro alla prostata, immunologi, studiosi di vettorologia nel campo di vettori virali e non virali". Uno dei motivi per cui il cancro alla prostata è candidato alle nuove terapie è che attualmente non esiste un trattamento efficace dopo la ricaduta. In Europa la malattia è seconda solo al cancro al polmone quale causa di morte tra gli uomini, e la sua origine è tuttora ignota. Inoltre, il tasso di incidenza è aumentato notevolmente dal 1950. Benché parte di tale incremento possa essere ricondotto a una migliore individuazione della patologia, al giorno d'oggi si verificano circa 150.000 casi all'anno in tutta l'UE. Nell'arco di un periodo di cinque anni, GIANT riceverà oltre nove milioni di euro di sostegno comunitario quale progetto integrato della priorità "Scienze della vita, genomica e biotecnologie per la salute" del Sesto programma quadro (6PQ). Gli oncologi studieranno come colpire la malattia, mentre i "vettorologi" si concentreranno sulla progettazione di veicoli di somministrazione, o vettori, per la terapia. Un virus è composto da un "pacchetto" di geni "avvolti" da un rivestimento proteico. I vettori virali per la somministrazione delle terapie genetiche utilizzano le cellule del corpo umano quali fabbriche di replicazione del principio attivo trasportato dal virus. I ricercatori che sviluppano vettori non virali tentano di "imitare la natura" attraverso la creazione di un rivestimento proteico attorno ai geni per la somministrazione. All'impiego di vettori non virali si frappone una barriera, vale a dire il sistema immunitario tende a reagire agli stessi. Il progetto GIANT riunisce tre gruppi di ricerca europei sui vettori non virali, che sono stati invitati a collaborare per risolvere tali problemi legati al cancro alla prostata. "Dopo la prima riunione eravamo tutti molto fiduciosi. In questo momento siamo alla ricerca di vettori non virali altamente specifici per le diverse forme di cancro alla prostata", afferma il professor Maitland. "La medicina sofisticata si sta muovendo verso le terapie specifiche per ogni paziente", rileva il professor Maitland, "e il cancro alla prostata è noto per la sua eterogeneità". Il progetto GIANT intende fronteggiare tale questione sviluppando parallelamente diversi agenti terapeutici, nella speranza di produrre un insieme ottimale di vettori tra cui selezionare le terapie adeguate. L'accettazione pubblica è fondamentale per le nuove tecniche quali la terapia genetica. Il progetto si propone di comunicare con i gruppi di sostegno ai pazienti e di coinvolgere i pazienti stessi nei gruppi "chiusi" di ricerca. Ciò offre vantaggi su entrambi i fronti, afferma il dottor Maitland: i pazienti possono ascoltare e comprendere l'impegno dei ricercatori, che a loro volta tendono a diventare più professionali e motivati grazie all'esperienza. In quest'area il progetto sta lavorando con la British Society for Gene Therapy (BSGT) e la European Society of Gene Therapy (ESGT), e con il British Prostate Group del National Cancer Research Institute. Il professor Maitland sottolinea l'importanza di tali scambi per i giovani ricercatori, nonché l'opportunità offerta da un progetto europeo di visitare altri gruppi di ricerca in Europa, dove un soggiorno di due settimane può far acquisire una comprensione reale di altri metodi di lavoro. La direttiva comunitaria concernente le sperimentazioni cliniche impone che tutti i medicinali in fase di sperimentazione vengano prodotti nel rispetto delle norme delle buone prassi di fabbricazione (Good Manufacturing Practice, GMP). Il consorzio del progetto comprende un sito di produzione di vettori e strutture cliniche GMP provviste dell'autorizzazione scientifica ed etica a condurre sperimentazioni terapeutiche genetiche citotossiche umane e si propone di istituire sperimentazioni cliniche di fase I in quattro paesi: Francia, Paesi Bassi, Svezia e Regno Unito. Le sperimentazioni di fase I hanno lo scopo di dimostrare la sicurezza, o non tossicità, di una terapia, ma in alcuni casi possono anche fornire indicazioni sull'efficacia nel trattamento della patologia. Grazie allo svolgimento contemporaneo di quattro sperimentazioni, afferma il dottor Maitland, i ricercatori di GIANT auspicano di avere a disposizione risultati statisticamente significativi, che forniscano qualche indicazione prima di passare alla fase II, che consiste nel testare l'efficacia mediante controlli placebo. Mentre i vettori di seconda e terza generazione sono oggetto di studio da parte del progetto, le sperimentazioni cliniche riguarderanno solo vettori di prima generazione, più datati e consolidati. I partecipanti a GIANT hanno una lunga storia di collaborazione e competenza scientifica a livello di UE nella generazione di vettori clinici eticamente autorizzati. Il progetto ha anche previsto il coinvolgimento di un comitato di consulenza scientifica di esperti esterni, il cui fine è formulare raccomandazioni sulle sperimentazioni cliniche e le considerazioni etiche. Senza il significativo investimento comunitario alla base di un progetto di rilievo quale GIANT, sarebbe stato improbabile organizzare tali sperimentazioni cliniche, con tutti i potenziali vantaggi rappresentati dalla produzione di nuovi medicinali efficaci, sostiene il professor Maitland. Sottolinea inoltre che tale progetto non rappresenta un finanziamento pubblico a favore dell'industria farmaceutica, in quanto i diritti di proprietà intellettuale per tutti i risultati brevettati saranno di proprietà delle piccole e medie imprese (PMI) e delle istituzioni accademiche che parteciperanno al progetto. Di fatto, alcune PMI partecipanti possiedono già brevetti riguardanti vettori di retargeting e metodi di scoperta del target. In termini di potenziali danni a carico del paziente, l'espressione del gene giusto nel posto sbagliato è altrettanto dannosa dell'espressione del gene sbagliato, fa presente il professor Maitland. Il progetto sta pertanto adottando un approccio di "duplice target". Il "targeting del fissaggio" si basa sulla necessità del virus di fissarsi all'esterno di una cellula, per cui GIANT cercherà ricettori specifici all'esterno delle cellule cancerogene della prostata a cui si possano attaccare i virus. Nel frattempo il "targeting dell'espressione" si propone di personalizzare i geni affinché, una volta all'interno della cellula, possano essere espressi solo in presenza di marcatori specifici che esistono esclusivamente nelle cellule tumorali della prostata. La ricerca di avanguardia nella scienza medica sta diventando sempre più multidisciplinare. Questa impostazione pone altre sfide, ad esempio il tentativo da parte di esperti del targeting di progettare anche vettori di somministrazione. GIANT riunisce entrambi i gruppi di ricercatori, afferma il professore, "noi diciamo che ci serve un determinato target, e loro ci dicono se ce lo possono fornire". I geni trasportati dal vettore sono progettati per causare la morte cellulare attraverso una varietà di sistemi. Ad esempio, un virus potrebbe uccidere una cellula cancerogena crescendo e moltiplicandosi al suo interno fino all'eccesso, oppure potrebbe inserire un nuovo gene nella cellula cancerogena (questa si chiama "attivazione profarmaco") che esprime soltanto se stesso e uccide la cellula in presenza di un secondo farmaco inerte nel resto del corpo. Il sistema immunitario spesso espelle i vettori attraverso il fegato, con i rischi associati di sovraccarico dell'organo. L'occultamento (stealthing) è una tecnica che consiste nel rivestire il virus al fine di evitare tali rischi. Un pacchetto di lavoro del progetto GIANT tenterà di rivestire il virus di polimeri, utilizzando un metodo sviluppato nella Repubblica ceca, in modo da renderlo inerte per il sistema immunitario e determinandone l'espulsione tramite l'urina, anziché attraverso il fegato. Lo scopo è impedire al virus di "appiccicarsi" ai globuli bianchi, afferma il dottor Maitland, e applicare successivamente prodotti chimici di fissaggio, o antigeni superficiali, sopra il rivestimento per farli attaccare alle cellule cancerogene. La tossicologia predittiva sta acquisendo un'importanza sempre maggiore nello sviluppo dei farmaci innovativi. Per evitare le reazioni eccessive del sistema immunitario associate ad alcune sperimentazioni di terapia genetica, verrà condotta un'ampia serie di test sugli agenti nella circolazione ematica e nei tessuti sani. Il gruppo si avvarrà anche di ricostruzioni tissutali tridimensionali per verificare tipologie cellulari multiple di tumore alla prostata, nonché di tessuti sani. Entrambi verranno prelevati da pazienti in cura, senza ricorrere alle vecchie linee cellulari. Di conseguenza, uno degli esiti del progetto GIANT dovrebbe essere la selezione di candidati per i test degli studi clinici di fase I, mediante l'utilizzo di un vettore backbone clinicamente approvato basato su costrutti adenovirali. Se i test approfonditi indicano che queste terapie sono ancora ben lungi dall'essere commercializzate, il progetto GIANT mira a costruire una massa critica di competenze per accelerare l'innovazione in quest'area.