GIANT-Projekt zielt auf Entwicklung sicherer Gentherapie für Behandlung von Prostatakrebs ab
Das detaillierte Wissen zum menschlichen Genom hat neue Möglichkeiten für die Behandlung von Krankheiten erschlossen. Die Gentherapie hat sich jedoch bisher sowohl als umstrittene als auch als viel versprechende Forschungsmöglichkeit erwiesen. Ein von der Europäischen Union finanziertes gemeinsames Projekt, "Gene therapy: an Integrated Approach for Neoplastic Treatment" (GIANT), zielt darauf ab, die Gentherapie sowohl sicherer als auch völlig akzeptabel für die klinische Behandlung von Prostatakrebs zu machen. Bevor derartige Therapien klinisch genutzt werden können, müssen grundlegende Probleme - wie die Begrenzung der Vektordosis, Targeting- und Expressionskontrolle sowie Verringerung der nicht-spezifischen Toxizität - gelöst werden, die verschiedenste Disziplinen erfordern. Der Koordinator des Projekts, Professor Norman Maitland, erklärt: "Aufbauend auf der Arbeit von zwei Projekten zu Prostatakrebs und einem zu Virusvektoren, die unter dem RP5 durchgeführt wurden, haben wir Prostatakrebs-Experten, Immunologen sowie Experten für Virus- und Nichtvirusvektoren zusammengebracht." Prostatakrebs gilt als Kandidat für den Einsatz neuer Therapien, da es derzeit keine effektive Behandlung nach einem Rückfall gibt. Die Krankheit ist nach Lungenkrebs die zweithäufigste Todesursache bei Männern in Europa, wobei weiterhin unbekannt ist, wodurch sie verursacht wird. Darüber hinaus hat die Häufigkeit seit 1950 stark zugenommen. Obwohl ein Teil dieser Erhöhung auf die verbesserte Erkennung zurückgeführt werden kann, treten derzeit jährlich schätzungsweise 150.000 Fälle in der EU auf. Über einen Fünfjahreszeitraum wird GIANT über neun Millionen Euro an EU-Unterstützung als integriertes Projekt unter dem vorrangigen Themenbereich "Biowissenschaften, Genomik und Biotechnologie im Dienste der Gesundheit" des Sechsten Rahmenprogramms (RP6) erhalten. Onkologen werden sich mit dem Targeting der Krankheit befassen, während sich Experten für Vektoren auf die Entwicklung von Vehikeln bzw. Vektoren für die Therapie konzentrieren. Ein Virus besteht aus einem "Paket" von Genen, das in einem Proteinmantel "eingepackt" ist. Virusvektoren für Gentherapien verwenden Zellen im menschlichen Körper als Fabriken für die Reproduktion des aktiven Agens, das von dem Virus getragen wird. Forscher, die Nichtvirusvektoren entwickeln, versuchen "die Natur zu imitieren", indem sie einen Proteinmantel um die Transportgene legen. Ein Hemmnis für die Verwendung von Nichtvirusvektoren besteht darin, dass das Immunsystem dazu neigt, sie abzustoßen. Das GIANT-Projekt bringt drei europäische Forschergruppen zu Nichtvirusvektoren zusammen und hat diese aufgefordert, an der Lösung dieser Probleme bezüglich Prostatakrebs zu arbeiten. "Nach dem ersten Treffen waren wir alle sehr ermutigt. Wir suchen jetzt nach Nichtvirusvektoren, die sehr spezifisch für Prostatakrebs sind", bestätigt Professor Maitland. "Fortschrittliche Medizin strebt nach patientenspezifischen Behandlungen und Prostatakrebs ist bekannt für seine Heterogenität", sagt Professor Maitland. Das GIANT-Projekt zielt darauf ab, dies durch die parallele Entwicklung mehrerer therapeutischer Agenzien anzugehen, wobei man hofft, eine optimierte Reihe von Vektoren herzustellen, mit Hilfe derer geeignete Behandlungen ausgewählt werden können. Öffentliche Akzeptanz ist grundlegend für neue Techniken wie Gentherapie. Das Projekt zielt darauf ab, mit Patientenunterstützungsgruppen zu kommunizieren und "geschlossene" Forschungsgruppen für Patienten zu öffnen. Dies hat Vorteile für beide Seiten, sagt Dr. Maitland: Die Patienten können zuhören und das Engagement der Forscher verstehen, die wiederum tendenziell professioneller und motivierter durch die Erfahrung werden. In diesem Bereich arbeitet das Projekt mit der British Society for Gene Therapy (BSGT) und der European Society of Gene Therapy (ESGT) sowie der British Prostate Group des National Cancer Research Institute zusammen. Professor Maitland betont die Wichtigkeit derartiger Austausche für junge Forscher sowie die Chancen, die ein europäisches Projekt bietet, um andere Forschungsgruppen in Europa zu besuchen, wobei ein zweiwöchiger Aufenthalt zu echtem Verständnis für andere Arbeitsweisen führen kann. Die EU-Richtlinie über klinische Versuche verlangt die Herstellung aller Testpräparate gemäß den Standards der Guten Herstellungspraxis (GHP). Das Projektkonsortium umfasst eine GHP-Vektor-Herstellungseinrichtung und klinische Einrichtungen mit wissenschaftlicher und ethischer Erlaubnis zur Durchführung zytotoxischer Gentherapieversuche an Menschen und zielt auf die Einführung von klinischen Versuchen der Phase I in vier Ländern ab: Frankreich, Niederlande, Schweden und VK. Versuche der Phase I zielen auf den Nachweis der Sicherheit oder Nicht-Toxizität einer Therapie ab, aber in einigen Fällen können sie auch Hinweise für die Effektivität bei der Behandlung der Krankheit liefern. Durch die Kombination von vier Versuchen gleichzeitig hoffen die GIANT-Forscher Dr. Maitland zufolge, Ergebnisse von statistischer Bedeutung zu erhalten, die vor dem Übergang zu Phase II, in der die Effektivität durch Placebo-Kontrollen getestet wird, einige Hinweise liefern. Während Vektoren der zweiten und dritten Generation im Rahmen des Projekts untersucht werden, werden die klinischen Versuche nur zu älteren, etablierteren Vektoren der ersten Generation durchgeführt. Die GIANT-Teilnehmer blicken auf eine lange EU-basierte wissenschaftliche Zusammenarbeit und Kompetenz bei der Erzeugung ethisch zugelassener klinischer Vektoren zurück. Ein wissenschaftlicher Beratungsausschuss aus externen Experten wurde ebenfalls für das Projekt einberufen und soll Beratung zu klinischen Versuchen und ethischen Überlegungen leisten. Ohne die umfangreichen EU-Investitionen für ein großes Projekt wie GIANT ist es unwahrscheinlich, dass ein derart bedeutender Versuch mit all seinen potenziellen Vorteilen für die Herstellung effektiver neuer Medikamente durchgeführt werden könnte, sagt Professor Maitland. Er betont außerdem, dass ein derartiges Projekt keine öffentliche Finanzierung für die Pharmaindustrie darstelle, da sich die geistigen Eigentumsrechte (IPR) für alle patentierten Ergebnisse im Besitz teilnehmender kleiner und mittlerer Unternehmen (KMU) und akademischer Einrichtungen befinden werden. Tatsächlich besitzen einige teilnehmende KMU bereits Patente für Retargeting-Vektoren und Target-Entdeckungsmethoden. In Bezug auf den potenziellen Schaden für den Patienten ist die Expression des richtigen Gens am falschen Platz genauso schlimm wie die Expression des falschen Gens, warnt Professor Maitland. Das Projekt verfolgt daher einen "doppelten Targeting"-Ansatz. "Attachment-Targeting" basiert darauf, dass das Virus sich an der Außenseite einer Zelle anheften muss. Daher wird GIANT nach spezifischen Rezeptoren auf der Außenseite von Prostatakrebszellen suchen, an die sich die Viren anheften können. "Expressions-Targeting" zielt unterdessen darauf ab, die Gene anzupassen, sodass sie, sobald sie sich in der Zelle befinden, nur bei Anwesenheit spezifischer Marker, die nur in Prostatatumorzellen existieren, exprimiert werden können. Die Forschung an der Spitze der medizinischen Wissenschaft wird zunehmend multidisziplinär. Dies bringt eigene Herausforderungen mit sich wie beispielsweise Targeting-Experten, die versuchen, auch Transportvektoren zu entwerfen. GIANT bringt beide Typen von Forschern zusammen, so der Professor. "Wir sagen, wir brauchen dieses Target, sie sagen, ob sie es liefern können." Die von dem Vektor gelieferten Gene werden entworfen, um den Zelltod durch eine Vielfalt von Mitteln zu verursachen. Beispielsweise könnte ein Virus eine Krebszelle töten, indem es in dieser wächst und sich exzessiv vermehrt, oder es könnte ein neues Gen in die Krebszelle bringen (dies nennt sich "Pro-Arzneimittel-Aktivierung"), das sich nur selbst exprimiert und die Zelle bei Vorhandensein eines zweiten Medikaments, das im restlichen Körper inert ist, tötet. Das Immunsystem spült Vektoren häufig über die Leber aus, wobei die Gefahr einer Organüberlastung besteht. "Stealthing" ist eine Technik, die auf der Umhüllung des Virus basiert, um dies zu vermeiden. Ein Arbeitspaket des GIANT-Projekts wird versuchen, das Virus unter Verwendung einer in der Tschechischen Republik entwickelten Technik in Polymere zu hüllen, sodass es im Immunsystem inert ist und im Urin ausgespült wird, anstatt über die Leber. Das Ziel bestehe außerdem darin, das Virus so zu manipulieren, dass es nicht an den weißen Blutkörperchen anhaftet, und dann Attachment-Chemikalien oder Oberflächenantigene auf die Umhüllung zu bringen, die sich an die Krebszellen anheften sollen, so Dr. Maitland. Die Bedeutung der prädiktiven Toxikologie nimmt bei der Entwicklung innovativer Medikamente zu. Um die Überreaktionen des Immunsystems im Zusammenhang mit einigen Gentherapieversuchen zu vermeiden, werden umfangreiche Tests zu den Agenzien bei der Durchblutung und gesundem Gewebe durchgeführt. Das Team wird außerdem 3D-Geweberekonstruktionen verwenden, um Tests mit multiplen Prostatatumorzelltypen sowie gesundem Gewebe durchzuführen. Beide werden von derzeitigen Patienten stammen, anstatt der Verwendung alter Zelllinien. Im Ergebnis sollte ein Output des GIANT-Projekts in der Auswahl von Kandidaten für Versuche im Rahmen der klinischen Studien der Phase I bestehen, wobei ein klinisch genehmigtes Vektor-Rückgrat auf der Grundlage adenoviraler Konstrukte verwendet wird. Während umfassende Tests bedeuten, dass diese Therapien immer noch nicht vor der Markteinführung stehen, zielt das GIANT-Projekt darauf ab, eine kritische Masse von Fachwissen aufzubauen, um die Innovation in diesem Bereich zu beschleunigen.