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The role of Ubiquitin System on the homeostatic control of stem cell maintenance and differentiation in crypt stem cells

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Des organoïdes en 3D offrent un aperçu de la biologie des cellules souches

Une exposition constante aux risques environnementaux entraîne l’autorenouvellement de l’intestin grêle et de l’épiderme à un rythme étrangement élevé. Comprendre le mécanisme inhérent à l’autorenouvellement de ces tissus de mammifères est essentiel pour comprendre la prolifération cellulaire excessive connue sous le nom d’hyperplasie.

Santé

L’homéostasie des tissus est étroitement contrôlée, et une perturbation peut provoquer une maladie ou un cancer. Dans des conditions normales, les cellules souches endogènes du tissu reçoivent des signaux qui leur permettent de se renouveler ou de se différencier pour maintenir l’état stable du tissu. Bien que la régulation de la transcription soit importante pour contrôler le nombre de cellules souches, nous ne disposons que de peu d’informations sur le rôle des modifications post-transcriptionnelles et post-traductionnelles, comme la méthylation de l’ARN et l’ubiquitination des protéines dans la biologie des cellules souches. Les organoïdes intestinaux: un système modèle pour l’étude des cellules souches Entrepris avec le soutien du programme Marie Curie, le projet IntestineUb, financé par l’UE, a examiné différents aspects de la biologie des cellules souches comme la multipotence, le maintien et la différenciation dans les organoïdes intestinaux primaires en 3D. Comme l’explique la chercheuse principale du projet, la Dre Ya-Lin Huang, «les organoïdes intestinaux primaires comprennent un solide système modèle in vitro étant donné qu’ils reprennent l’organisation épithéliale in vivo et, en même temps, sont réactifs à pratiquement toutes les technologies expérimentales». L’accent a été mis sur les enzymes impliquées dans la méthylation de l’ARN comme la famille Nop2/SUN (NSUN) des ARN méthyltransférases, et les enzymes d’ubiquitination (DUB) connues pour leur rôle dans la dégradation des protéines. L’objectif consistait à caractériser le profil d’expression de ces enzymes et les phénotypes de perte de fonction dans les cellules souches et à identifier ceux nécessaires à la régulation du nombre de cellules souches. En recourant à la technologie CRISPR/Cas9, les chercheurs ont réalisé des études sur la perte de fonction dans les organoïdes intestinaux et les kératinocytes de la peau, ciblant différents gènes NSUN et DUB. Le génie génétique et les essais in vitro ont permis d’examiner l’effet des candidats NSUN et DUB dans des voies de signalisation connues impliquées dans le contrôle homéostatique. Dans une autre partie du projet IntestineUb, les scientifiques ont étudié le rôle de la voie de signalisation Wnt dans la prolifération des cellules souches intestinales. Bien que la voie Wnt ait été étudiée de manière approfondie dans différents types de cellules souches, la plupart des rapports abordent ses effets lors de l’activation transcriptionnelle par β-caténine. IntestineUb s’est intéressé à la signalisation Wnt/STOP, qui agit indépendamment de la β-caténine et de la transcription, et régule l’abondance de protéines grâce à la dégradation. Les chercheurs ont validé la fonction de la signalisation Wnt/STOP dans les organoïdes intestinaux et ont découvert qu’elle ciblait les DUB. Vers la régénération tissulaire et le traitement du cancer Il ne fait aucun doute que l’examen approfondi des voies régulatrices des cellules souches est fondamental pour comprendre comment la perturbation de l’homéostasie entraîne des maladies et le cancer. Malgré des décennies de recherche, nous en savons très peu sur la fonction des enzymes NSUN et DUB dans l’homéostasie des cellules souches épithéliales. La Dre Huang souligne que «l’originalité et la nature innovante du projet IntestineUb résident dans la combinaison de l’analyse biochimique des NSUN et des DUB avec la physiologie de l’homéostasie des cellules souches épithéliales». Les résultats de l’étude apportent de toutes nouvelles connaissances sur la biologie des cellules souches et posent les bases des futures recherches sur les enzymes NSUN et DUB pour trouver des cibles thérapeutiques. Les futurs plans impliquent essentiellement l’élucidation du rôle physiologique des gènes candidats clés NSUN et DUB in vivo en recourant à des modèles murins knock-out. D’un point de vue clinique, les conclusions d’IntestineUb pourraient alimenter la recherche sur les inhibiteurs qui modulent la fonction des cellules souches et atténuent potentiellement l’hyperplasie. En outre, selon la Dre Huang, «la biologie et les propriétés des cellules souches tissulaires détiennent la clé pour découvrir des thérapies régénératives».

Mots‑clés

IntestineUb, cellule souche, DUB, NSUN, organoïde intestinal, enzyme, homéostasie, hyperplasie, signalisation Wnt, in vitro, essai, CRISPR/Cas9

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