La recherche de la «cellule d’origine» du cancer du cerveau remonte jusqu’à la période prénatale
Comparées à celles d’autres cancers, les tumeurs cérébrales restent obstinément difficiles à traiter. La barrière hémato-encéphalique empêche la plupart des produits thérapeutiques d’atteindre le cerveau et, en tant qu’organe immunitaire privilégié, il est particulièrement difficile de mobiliser les défenses du système immunitaire dans cette région. En outre, le cerveau est sensible à des lésions à long terme et à des complications potentiellement mortelles, ce qui exige d’entreprendre les études et les traitements avec prudence. «Les tumeurs cérébrales sont également extrêmement diverses, comptant probablement près de 200 types différents, ce qui les rend toutes très rares», explique Stefan Pfister, coordinateur du projet BRAIN-MATCH, un projet financé par le Conseil européen de la recherche. «De plus, le fait que l’on ne puisse souvent pas déterminer la cellule d’origine entrave le développement de traitements spécifiques.» Pour contribuer à identifier la cellule d’origine des tumeurs cérébrales, BRAIN-MATCH a développé des atlas qui comparent le développement normal du cerveau chez l’embryon et l’enfant avec les profils moléculaires de différents types de tumeurs cérébrales chez l’enfant, ce à partir d’ensembles de données contenant plus de 100 tumeurs de ce type. «Cela nous a permis de déterminer le moment et les mécanismes par lesquels la tumeur détourne les processus normaux, l’empêchant ainsi d’être perçue par l’organisme comme “étrangère” et donc comme une menace», explique Stefan Pfister, du Centre allemand de recherche sur le cancer, l’institution d’accueil du projet. Stefan Pfister est également affilié au Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg et à l’hôpital universitaire de Heidelberg en Allemagne.
Retracer l’histoire jusqu’à l’origine
BRAIN-MATCH s’est inspiré de l’hypothèse, ancienne mais qui n’a toujours pas été démontrée, selon laquelle les tumeurs cérébrales de l’enfant sont d’origine embryonnaire et peuvent même apparaître au début de la grossesse. L’origine cellulaire de la plupart des tumeurs cérébrales restant inconnue, la modélisation et la mise au point de traitements ciblés demeure difficile, car ceux-ci doivent faire la distinction entre les propriétés embryonnaires des cellules tumorales et les tissus cérébraux normaux différenciés. L’équipe de BRAIN-MATCH a fait appel au transcriptome unicellulaire et au séquençage ATAC pour analyser des échantillons de tissus cérébraux congelés, en commençant par les stades embryonnaires. Cela lui a permis d’élaborer de grands atlas du développement normal et cancéreux du cerveau, en particulier du cervelet et du tronc cérébral, avec une résolution unicellulaire et la caractérisation de plusieurs centaines de milliers de cellules. Ces analyses ont été complétées par des analyses spatiales du transcriptome, une méthode de profilage moléculaire qui permet de reconstruire les tissus au niveau cellulaire. «Nous avons été surpris de notre manque de connaissance concernant certains types de cellules du cerveau humain en développement normal, en particulier dans le cervelet et le tronc cérébral, où se développent la majorité des tumeurs cérébrales infantiles», explique Stefan Pfister. L’analyse de la composition cellulaire et de la différenciation des tissus normaux et tumoraux a révélé des similitudes et des différences, ce qui a permis de déterminer l’origine cellulaire de divers types de tumeurs. «L’une de nos principales découvertes est que de nombreuses tumeurs affichent une très vaste différenciation, depuis des états progéniteurs très primitifs jusqu’à des cellules différenciées, une progression très similaire à celle des cellules normales», fait remarquer Stefan Pfister. «Cela suggère que les cellules cancéreuses détournent les propriétés des cellules normales pendant la période embryonnaire, plutôt qu’après la naissance.» Selon lui, ces résultats constituent des cibles intéressantes pour des traitements spécifiques aux tissus et limités dans le temps, qui minimiseront également les effets secondaires. Ces propriétés pourraient également contribuer à identifier de manière fiable les cellules tumorales ou les acides nucléiques dans le liquide céphalo-rachidien ou le sang, ce qui permettrait aux cliniciens de poser un diagnostic sans devoir opérer ni pratiquer une biopsie. Cela constituerait également un moyen efficace de suivre la réponse des patients au traitement.
Une ressource thérapeutique de valeur
L’industrie ne bénéficie actuellement que de très peu d’incitation financières pour le développement de traitements spécifiques aux maladies rares telles que les tumeurs cérébrales de l’enfant. En outre, la plupart des médicaments susceptibles d’être réaffectés à ces cancers sont spécifiquement conçus pour ne pas pénétrer dans le cerveau. «Alors que les développements thérapeutiques nécessiteront vraisemblablement de nouvelles modalités de financement, nos données constituent une ressource précieuse pour identifier et hiérarchiser des cibles thérapeutiques pour ces maladies rares. Notre ensemble de données concernant le développement normal du cerveau humain se révèle également pertinent pour d’autres domaines de recherche que celui du cancer, notamment la santé cognitive, les lésions cérébrales et la neurodégénérescence», conclut Stefan Pfister. Après les publications afférentes, le projet mettra les atlas du cerveau à la disposition des chercheurs, un autre atlas du tronc cérébral est par ailleurs en cours d’élaboration. Entre-temps, un communiqué sur les atlas de souris a déjà été publié dans «Science», et un autre sur le cervelet humain est en préparation. Certains résultats ont également été récemment publiés dans «Neuro-Oncology». L’équipe se concentre à présent sur la validation fonctionnelle de la spécificité tissulaire des cibles identifiées et de leur rôle dans la destruction des cellules tumorales. Différents types de tumeurs seront également modélisés afin d’appréhender leurs mécanismes de résistance au cours de leur évolution.
Mots‑clés
BRAIN-MATCH, transcriptome unicellulaire, séquençage ATAC, cancer, tumeur, enfants, embryon, cerveau
