Des cellules sélectives ouvrent la voie à la conception de médicaments plus ciblés
Des chercheurs financés par l'UE ont utilisé des tests de dépistage avancés pour identifier plus de 4000 gènes impliqués dans l'endocytose, le processus au cours duquel la membrane d'une cellule absorbe des substances de l'environnement extérieur. Les résultats, publiés dans la revue Nature, pourraient mener au développement de traitements et de tests de diagnostic pour certaines pathologies. Le soutien de l'UE pour cette étude provient du projet ENDOTRACK («Tracking the endocytic routes of polypeptide growth factor receptor complexes and their modulatory role on signalling»), financé à hauteur de 11 millions d'euros au titre du domaine thématique «Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé» du sixième programme-cadre (6e PC). Les cellules sont dépourvues de cavité buccale, mais il arrive qu'elles aient besoin d'avaler des substances de l'environnement extérieur. C'est par le biais de l'endocytose qu'elles y parviennent. Pour cela, les cellules utilisent de petites vésicules à la surface de leur membrane. Ces vésicules, que l'on appelle endosomes, transportent la substance ingérée dans la partie adéquate de la cellule. L'endocytose implique de nombreux processus vitaux, tels que l'absorption de nutriments, la signalisation intracellulaire, le développement et la défense immunitaire (les cellules immunitaires «avalent» et détruisent les agents pathogènes grâce à leurs endosomes). Plusieurs troubles relatifs à l'endocytose sont associés à toute une gamme de maladies, notamment les maladies infectieuses et cardiovasculaires, le cancer, le diabète et la maladie de Huntington et d'Alzheimer. Malheureusement, les scientifiques ne comprennent pas totalement les mécanismes endocytiques. Par exemple, nous ignorons comment les molécules de signalisation arrivent à destination au sein de la cellule et transmettent leurs informations. L'intégration de l'endocytose dans l'intégralité du système cellulaire est également inconnue. Dans cette étude, des chercheurs d'Allemagne et de Russie ont eu recours à plusieurs technologies avancées pour examiner le rôle de chaque gène humain et déterminer s'il jouait un rôle dans l'endocytose. «Nous avons développé une nouvelle stratégie qui associe de nombreux composants en un vaste système d'analyse: un dépistage génomique d'ARNi [acide ribonucléique interférent], la microscopie automatisée à haute résolution, l'analyse d'image multiparamétrique et la puissance de calcul», explique le Dr Marino Zerial, directeur de l'institut Max Planck de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire. Ils ont tout d'abord inhibé l'activité de tous les 24 000 gènes humains l'un après l'autre. L'équipe a ensuite utilisé des marqueurs fluorescents pour marquer deux protéines, ingérées par les cellules étudiées par endocytose. Le marqueur fluorescent a permis d'observer les endosomes grâce à une microscopie à haute résolution et un logiciel d'analyse d'images. Les expériences ont résulté en une banque de plus de 2,5 millions d'images et chacune a dû être analysée selon un ensemble de 62 paramètres couvrant différents aspects de l'endocytose. Pour ce faire, l'équipe a utilisé un superordinateur géré par le Centre de services d'informations et d'informatique de haute performance (ZIH) et l'université technique de Dresde, en Allemagne. L'étude a identifié plus de 4000 gènes impliqués directement ou indirectement dans l'endocytose. D'autre part, les chercheurs ont également découvert que l'inhibition de certains gènes a empêché les endosomes de s'introduire à l'intérieur de la cellule, les forçant à s'arrêter à sa surface. De plus, différentes substances telles que les nutriments et les facteurs de croissance semblent être guidées vers leurs destinations respectives par différents ensembles de gènes. «Nos résultats montrent que les cellules n'ingèrent pas n'importe quelle substance, sans les différencier», explique le Dr Zerial. «Au contraire, elles savent précisément ce dont elles ont besoin, à quel moment et en quelle quantité, et leur destination précise au sein de la cellule». De plus, de nombreux gènes découverts au cours de cette étude sont également impliqués dans certaines pathologies. Cela confirme le rôle de l'endocytose dans certaines maladies et fournit de nouvelles cibles pour le développement de médicaments. La prochaine étape pour l'équipe sera de tester le système de dépistage sur les cellules qui imitent certaines maladies et troubles. Ainsi, le potentiel du système pour la découverte et le développement de médicaments pourra être établi. Ivan Baines, directeur des services et installations à l'institut Max Planck de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, explique: «Si nous parvenons à distinguer la toxicité d'un médicament, en tant qu'activité distincte, de son efficacité comme le suggère l'approche quantitative de cette étude, nous serons en mesure de concevoir de meilleurs médicaments entraînant moins d'effets secondaires.»
Pays
Allemagne, Russie