Une étude financée par l'UE sur les protéines de transport aboutit à une grande première mondiale
Une équipe de chercheurs financée par l'UE vient, pour la première fois au monde, d'élucider la structure d'une protéine de transport dans ses trois principaux états structuraux. Les protéines de transport sont responsables du transit de substances à travers la membrane de la cellule, et les résultats de l'étude (publiés dans la revue Science) pourraient conduire à de nouveaux médicaments visant divers troubles et maladies. L'étude a été soutenue par l'UE dans le cadre du projet E-MEP («European membrane protein»), financé au titre du domaine thématique «Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé» du sixième programme-cadre (6e PC), et du projet EDICT («European drug initiative on channels and transporters») financé au titre du thème Santé du septième programme-cadre (7e PC). Les protéines transporteuses transfèrent des molécules à travers la membrane cellulaire en passant par trois états différents. Dans le premier, la molécule présente une cavité ouverte vers l'extérieur. Le composé à transférer dans la cellule pénètre dans cette cavité et se verrouille sur un site de liaison. La protéine passe alors dans le deuxième état «fermé» où le composé est bloqué à l'intérieur de la protéine. Le transporteur passe finalement dans le dernier état en s'ouvrant vers l'intérieur de la cellule. La protéine de transport fonctionne comme un sas, sa cavité n'étant ouverte que d'un côté ou de l'autre à la fois, sans jamais créer de voie totalement ouverte. Notre corps compte des milliers de protéines de transport, et il est extrêmement difficile de les étudier. Elles se décomposent dans l'eau, aussi est-il très difficile de les extraire, de les purifier et de les cristalliser pour étudier leur structure. Et même si l'on produisait des cristaux de qualité, l'étude de la structure demanderait des mois de travail. Jusqu'ici, personne n'avait réussi à déterminer les trois états d'une même protéine, aussi l'idée que l'on se faisait du fonctionnement du système découlait des résultats obtenus sur différentes protéines. «Les modèles disponibles jusqu'ici nous offraient une compréhension globale des phénomènes impliqués, mais c'était sans intérêt pratique pour la conception de médicaments», commentait le professeur Peter Henderson de l'université de Leeds au Royaume-Uni. «Dans ce domaine, l'objectif des chercheurs a toujours été d'observer l'ensemble du processus sur la même protéine.» Cette étude impliquait des scientifiques du Japon et du Royaume-Uni, et s'est intéressée à Mhp1 (l'hydantoïne perméase 1 de Microbacterium). Cette protéine transporte des molécules d'hydantoïne dans les cellules, où elles sont converties en acides aminés (les éléments de base des protéines). La présence de mutations dans Mhp1 et dans les protéines de transport connexes a été associée à plusieurs maladies, et notamment des cancers et des troubles rénaux ou neurologiques. En 2008, l'équipe publiait dans la revue Science les détails des deux premiers états de Mhp1. Ce nouvel article décrit le troisième état, où la protéine est ouverte vers l'intérieur, et informe sur la façon dont elle passe d'un état à l'autre. «L'élucidation de la troisième structure complète le tableau. Nous pouvons maintenant comprendre de manière détaillée le système d'accès alterné de Mhp1», explique le Dr Alexander Cameron du département de biologie moléculaire de l'Imperial College London au Royaume-Uni. «Nous avons également eu la surprise de constater que les structures sont similaires pour de nombreuses protéines de transport que l'on pensait être différentes; aussi notre modèle devrait-il conduire à des progrès rapides dans les travaux de nos collègues, partout dans le monde.» On espère que la compréhension du fonctionnement des protéines de transport aidera les chercheurs à les utiliser pour faire entrer des médicaments dans les cellules. Les scientifiques du projet EDICT poursuivent déjà leurs travaux en s'appuyant sur les découvertes faites sur Mhp1. «Nous avons repéré une vingtaine de composés qui correspondent au site de liaison de Mhp1, et 3 d'entre eux s'y fixent réellement. Je pense que nous entrons dans une période de découvertes très intéressante», déclarait le professeur Henderson, qui est également le coordonnateur du projet EDICT. Par ailleurs, les chercheurs comptent étudier précisément ce qui déclenche le passage de la protéine d'un état à l'autre. «Il nous a fallu plus de 10 ans pour en arriver là, mais il faut du temps pour ce genre d'études particulièrement délicates. C'est à ce moment-là que la recherche fondamentale donne naissance à des applications utiles», concluait le professeur Henderson. «C'est la plus belle aventure qu'il m'ait été donnée de partager au cours de ma carrière universitaire.»
Pays
Japon, Royaume-Uni