Transportproteinstudie liefert Durchbruch
Eine mit EU-Mitteln finanzierte Forschungsgruppe hat als weltweit erste die Struktur eines Transportproteins in allen drei Strukturzuständen herausgearbeitet. Transportproteine schleusen Substanzen in die Zellen hinein und aus diesen heraus. Die neuen in der Fachzeitschrift Science veröffentlichten Erkenntnisse zu diesem Thema könnten zu neuen Medikamenten gegen verschiedene Krankheiten und Störungen führen. Die Mittel für diese Arbeit stammen sowohl aus dem Projekt E-MEP ("European membrane protein"), das unter dem Themenbereich "Biowissenschaften, Genomik und Biotechnologie im Dienste der Gesundheit" des Sechsten Rahmenprogramms (RP6) finanziert wird, als auch aus dem Projekt EDICT ("European drug initiative on channels and transporters") aus dem Themenbereich "Gesundheit" des Siebten Rahmenprogramms (RP7). Transportproteine schleusen Moleküle durch die Zellmembranen, indem sie zwischen drei verschiedenen Zuständen wechseln. Der erste Zustand zeichnet sich durch einen Hohlraum aus, der zum Bereich außerhalb der Zelle geöffnet ist. Eine Verbindung tritt in diesen Hohlraum ein und rastet an einer Bindungsstelle ein. Dann wechselt das Protein in einen zweiten, "verschlossenen" Zustand, bei dem die Ladung im Protein eingeschlossen ist. Und schließlich verändert das Transportprotein ein weiteres Mal seinen Zustand, in dem es einen Hohlraum zum Zellinneren hin öffnet. Das System arbeitet wie eine Schwingtür. Der Hohlraum ist immer auf der einen oder der anderen Seite offen, doch es gibt keinen direkten Durchgang durch das Protein. Im Körper gibt es Tausende Transportproteine und ihre Erforschung ist äußerst komplex. Da sie wasserlöslich sind, ist es sehr schwierig sie zu reinigen und zu kristallisieren. Selbst wenn Kristalle hoher Qualität hergestellt werden, sind oft monatelange Arbeiten nötig, um ihre Struktur herauszuarbeiten. Bis jetzt war es noch niemandem gelungen, alle drei strukturellen Zustände an einem einzelnen Protein zu verdeutlichen, weshalb die Vorstellungen, wie das ganze System funktioniert, auf Erkenntnissen basieren, die aus verschiedenen Proteinen gewonnen wurden. "Frühere Modelle gaben uns ein allgemeines Verständnis der beteiligten Mechanismen, doch dieses konnte noch nie sinnvoll für die Arzneimittelentwicklung eingesetzt werden", kommentierte Professor Peter Henderson von der University of Leeds im Vereinigten Königreich. "Das Ziel war immer, den gesamten Mechanismus in einem einzigen Protein zu beobachten." Die Studie, an der sich Wissenschaftler aus Japan und dem Vereinigten Königreich beteiligten, konzentrierte sich auf das Transportprotein Mhp1 (Microbacterium hydantoin permease 1), das für den Transport von Hydantoinen in die Zellen verantwortlich ist, wo diese Moleküle anschließend in Aminosäuren - Proteinbausteine - umgebaut werden. Schäden an Mhp1 und den zugehörigen Transportproteinen wurden mit verschiedenen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, darunter auch neurologische und Nierenerkrankungen sowie Krebs. Die Forschungsgruppe hatte bereits 2008 Details zu den nach außen gerichteten und verschlossenen Strukturen von Mhp1 in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht. Im neuesten Fachaufsatz wird die ins Zellinnere gerichtete Struktur von Mhp1 erklärt. Die Erkenntnisse liefern neue Einblicke, wie das Protein zwischen diesen drei Zuständen hin und her wechselt. "Diese dritte Struktur schließt das Bild ab und wir können jetzt den alternierenden Zugangsmechanismus von Mhp1 in großen Einzelheiten verstehen", erklärte Dr. Alexander Cameron von der Abteilung für molekulare Biowissenschaften am Imperial College London, Vereinigten Königreich. "Wir haben zufällig herausgefunden, dass die Strukturen in vielen Transportproteinen ähnlich sind, obwohl wir ursprünglich das Gegenteil annahmen. Deshalb hoffen wir, dass unser Modell unseren Kollegen rund um den Globus bei ihren Forschungen helfen wird und sie schneller zu Ergebnissen gelangen." Es besteht die Hoffnung, dass es den Forschern durch das Verständnis des Mechanismus der Transportproteine gelingen wird, auf der Basis dieser Mechanismen Arzneimittel direkt in Zellen einzuschleusen. Wissenschaftler des Projekts EDICT schöpfen bereits aus den neuen Erkenntnissen zum Mechanismus des Mhp1. "Wir haben etwa 20 Verbindungen gefunden, die an die Bindungsstelle von Mhp1 passen, und davon docken auch tatsächlich drei an. Ich denke, wir stehen auf der Schwelle einer spannenden Zeit voller Entdeckungen", sagte Professor Henderson, der auch das EDICT-Projekt koordiniert. In der Zwischenzeit wollen die Forscher den Auslösungsmechanismus genauer untersuchen, durch den das Protein von einem Zustand in den nächsten wechselt. "Es hat sehr lange gedauert, um diesen Punkt zu erreichen - mehr als 10 Jahre - doch schwierige Forschung braucht Zeit. An diesem Punkt kann Forschung, die über die Grenzen der Wissenschaft hinausgeht, zu nützlichen Anwendungen kommen", sagte Professor Henderson. "Das ist das Beste, woran ich in meiner ganzen akademischen Laufbahn beteiligt war."
Länder
Japan, Vereinigtes Königreich