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Découverte d'un nouveau facteur de risque génétique pour la maladie de Lou Gehrig

Une équipe internationale de scientifiques travaillant à l'université de Pennsylvanie, aux États-Unis, a identifié un nouveau facteur de risque génétique pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Lou Gehrig d'après le joueur de baseball améric...

Une équipe internationale de scientifiques travaillant à l'université de Pennsylvanie, aux États-Unis, a identifié un nouveau facteur de risque génétique pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Lou Gehrig d'après le joueur de baseball américain qui est décédé d'un trouble cérébral rare à l'âge de 38 ans. Les travaux de recherche ont été soutenus dans le cadre du projet EUROSCA («European integrated project on spinocerebellar ataxias»), financé par l'UE à hauteur de plus de 9 millions d'euros au titre du domaine thématique «Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé» (LIFESCIHEALTH) du sixième programme-cadre (6e PC). Les résultats ont été publiés dans la revue Nature. LA SLA est l'une des maladies neuromusculaires les plus courantes au monde; elle touche les personnes indépendamment de leur race et milieu ethnique. D'après les experts, 1 ou 2 personnes sur 100 000 développent chaque année la SLA. Elle frappe en général des personnes âgées de 40 à 60 ans, mais se développe également chez des personnes plus jeunes et plus âgées. La SLA évolue rapidement et son issue est toujours fatale; en effet, elle s'attaque aux cellules nerveuses qui contrôlent les muscles volontaires - les muscles s'affaiblissent progressivement pour finalement dépérir. À terme, le cerveau perd sa capacité à contrôler les mouvements volontaires et lorsque les muscles du diaphragme et de la cage thoracique s'affaiblissent, les patients ne peuvent plus respirer sans l'aide d'un insufflateur. Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement, aussi tout progrès réalisé pour comprendre cette maladie dévastatrice est acclamé. Les scientifiques travaillant dans ce projet sous la direction du Dr Aaron Gitler de la faculté de médecine de l'université de Pennsylvanie, pensent avoir fait un grand pas en avant. L'équipe a utilisé comme modèle de la levure et des mouches à fruits, puis a procédé à un dépistage d'ADN (acide désoxyribonucléique) humain; les chercheurs ont alors constaté que les mutations au sein du gène 2 de l'ataxine contribuaient d'un point de vue génétique à la maladie. L'étude a également montré que les expansions de la glutamine, un acide aminé, au niveau de l'ataxine 2 étaient associées à un risque accru de SLA, avec une fréquence de 4,7 % de cas de SLA examinés. D'après les chercheurs, «l'identification d'interactions pathologiques entre l'ataxine 2 et TDP-43, une autre protéine de la maladie associée à la SLA, de pair avec la forte association génétique des expansions de polyQ de longueur intermédiaire sur l'ataxine 2 et de la SLA, devraient permettre le développement de biomarqueurs et contribuer au développement de nouveaux traitements contre la maladie». L'équipe a commencé par identifier des gènes pouvant supprimer ou stimuler la toxicité de TDP-43 au sein de la levure. Parmi les gènes modifiant la toxicité se trouvait l'ataxine 2, l'homologue de la levure. Les chercheurs ont ensuite transféré les gènes sur la mouche à fruits afin d'évaluer leurs effets sur les gènes et leurs interactions au sein du système nerveux. Les résultats ont montré un lien entre les protéines et la maladie. Par exemple, lorsque les chercheurs dirigaient l'expression de TDP-43 sur l'oeil de la mouche des fruits, on constatait une dégénération progressive dépendant de l'âge. Lorsque l'expression était induite sur les neurones moteurs, les mouches présentaient une perte progressive de leur motilité. Des taux d'ataxine 2 très élevés augmentent la toxicité de TDP-43 et aggravent la dégénération. «Étant donné que la baisse des taux d'ataxine 2 dans la levure et les mouches a pu empêcher certain des effets toxiques de TDP-43, cela peut selon nous constituer une nouvelle cible thérapeutique pour la SLA», déclarait le Dr Gitler. Les chercheurs ont approfondi leurs résultats afin de déterminer si l'ataxine 2 présentait des altérations indicatives d'un lien avec la SLA. Ils ont ainsi découvert que l'ataxine 2 était modifiée dans les neurones de la moelle épinière chez des patients atteints de SLA. Poursuivant cette piste par l'analyse du type de mutation que l'on rencontre chez l'ataxine 2 dans son autre maladie, l'ataxie spinocérébélleuse 2 (ou CPRA, une expansion de polyQ), ils ont prouvé l'existence d'un lien entre les duplications de l'ataxine 2 et le risque de SLA. «Nous avions constaté certaines similarités entre la SLA et la SCA2», faisait remarquer le co-auteur de l'étude Michael Hart, étudiant diplômé de l'université de Pennsylvanie et membre du laboratoire de Gitler. «Nos résultats suggèrent une explication moléculaire quant à ces similarités et augmentent la possibilité que les traitements contre une de ces maladie soient efficaces pour l'autre.»

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