Genetischer Risikofaktor für Lou-Gehrig-Syndrom entdeckt

Ein internationales Forscherteam der Universität Pennsylvania, Vereinigte Staaten, und der Goethe Universität Frankfurt am Main, Deutschland, entdeckte einen genetischen Risikofaktor für amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch als Lou-Gehrig-Syndrom nach dem US-amerikanischen B...

Ein internationales Forscherteam der Universität Pennsylvania, Vereinigte Staaten, und der Goethe Universität Frankfurt am Main, Deutschland, entdeckte einen genetischen Risikofaktor für amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch als Lou-Gehrig-Syndrom nach dem US-amerikanischen Baseballspieler benannt, der an der seltenen Gehirnerkrankung im Alter von nur 38 Jahren gestorben war. Die EU unterstützte die Forschungsarbeit im Rahmen des Projekts EUROSCA (European integrated project on spinocerebellar ataxias), das mit 9 Millionen EUR unter dem Themenbereich "Biowissenschaften, Genomik und Biotechnologie im Dienste der Gesundheit" (LIFESCIHEALTH) des Sechsten Rahmenprogramms (RP6) gefördert wurde. Die Ergebnisse kamen im Fachblatt Nature zur Veröffentlichung.

ALS ist eine weltweit auftretende und gar nicht so selten auftretende degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems, die Menschen jeder Rasse und ethnischer Herkunft treffen kann. Schätzungen zufolge erkranken pro Jahr 1 bis 2 von 100.000 Menschen meist im Alter von 40 bis 60 Jahren neu an ALS, hin und wieder sind aber auch jüngere oder ältere Menschen betroffen.

ALS schreitet normalerweise rasch fort und endet immer tödlich, da sie die vom Gehirn ausgehenden Nervenimpulse nicht mehr an die Muskulatur weiterleitet, die infolge dessen schrumpft und schließlich abstirbt. Ab einem bestimmten Zeitpunkt verliert das Gehirn die Kontrolle über die willkürliche Muskelbewegung, und sobald Zwerchfell und Atemmuskulatur versagen, droht dem Patienten ohne künstliche Beatmung der Erstickungstod.

Derzeit wird intensiv nach neuen Hinweisen zur Entstehung dieser bislang unheilbaren Krankheit geforscht, und die Forscher um Dr. Aaron Gitler von der School of Medicine der Universität Pennsylvania sind überzeugt, auf der richtigen Spur zu sein.

Zuerst wurde an den Modellorganismen Hefe und Fruchtfliege nach Mutationen in der DNA (Desoxyribonukleinsäure) gesucht, bevor die Forscher in menschlicher DNA Mutationen im Ataxin 2-Gen fanden und diese als genetische Ursache für die Erkrankung dingfest machten. Die Studie zeigte auch, dass Wiederholungen des Glutaminsäurestrangs in Ataxin 2 (Expansion genannt) das Risiko für ALS erhöht, und zwar mit einer Häufigkeit von 4,7% in allen untersuchten ALS-Patienten.

Den Forschern zufolge könnten "genauere Analysen der pathologischen Interaktion zwischen Ataxin 2 und TDP-43, einem weiteren krank machenden, ALS-assoziierten Protein, sowie die starke genetische Assoziation zwischen den Glutaminexpansionen in Ataxin 2 und ALS die Entwicklung von Biomarkern befördern und neue Therapien hervorbringen".

Zuerst suchten die Forscher in Hefezellen nach Genen, die die Toxizität von TDP-43 entweder unterdrückten oder verstärkten. In den Hefezellen fanden sie unter den Genen, die die Toxizität verstärkten, das Gegenstück zu Ataxin 2. Nach Transferierung dieser Gene in die Fruchtfliege untersuchten die Forscher deren Wirkung und Interaktion im Nervensystem.

Alles deutete auf einen Zusammenhang zwischen den hergestellten Proteinen und der Erkrankung hin. Eine Expression von TDP-43 im Auge der Fruchtfliege beispielsweise führte zur fortschreitenden, altersabhängigen Degeneration, eine Expression in den Motorneuronen hingegen bewirkte eine fortschreitende Degeneration der Bewegungsmuskeln.

Mit steigender Konzentration von Ataxin 2 verstärkte sich auch die Toxizität von TDP-43 und damit die Muskeldegeneration. "Da eine Reduzierung der Ataxin 2-Konzentration in Hefen und Fruchtfliegen die toxischen Effekte von TDP-43 offensichtlich zum Teil aufheben konnte, glauben wir, einem neuen therapeutischen Angriffspunkt für ALS auf der Spur zu sein", so Dr. Gitler.

Die Forscher suchten auch nach bestimmten Veränderungen in Ataxin 2, die auf eine Assoziation mit ALS hindeuten. Wie sich herausstellte, war bei ALS-Patienten Ataxin 2 in den Vorderhornzellen des Rückenmarks mutiert. Ein Vergleich dieser Mutation mit einer weiteren Ataxin 2-Mutation, die spinozerebelläre Ataxie Typ 2 auslöst (auch SCA2, eine weitere Glutaminexpansion), belegte einen Zusammenhang zwischen den erweiterten Ataxin 2-Wiederholungen (repeats) und einem erhöhten Risiko für ALS.

"Bereits früher vermutete man eine Ähnlichkeit zwischen ALS und SCA2", erklärt Michael Hart, Doktorand an der Universität Pennsylvania, Mitarbeiter in Dr. Gitlers Labor und Koautor der Studie. "Unsere Ergebnisse deuten auf Ähnlichkeiten auf molekularer Ebene hin, sodass Medikamente gegen die eine möglicherweise auch gegen die andere Erkrankung wirken könnten."