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Les cocultures de neurones et de cellules gliales, vers de meilleures options de traitement des douleurs neuropathiques

La douleur neuropathique touche actuellement 6 à 8 % de la population. Face à l’efficacité limitée des traitements et aux taux d’échec élevés dans le développement de nouveaux médicaments, le projet NGN-PET revient à la case départ. Le consortium de six personnes a apporté un nouvel éclairage sur les mécanismes à l’origine des maladies neuropathiques. Il a également mis au point des tests efficaces qui capturent ces mécanismes.

Santé

NGN-PET (Modelling Neuron-Glia Networks into a drug discovery platform for Pain Efficacious Treatments) s’est construit autour d’une conviction: le manque de chance des chercheurs dans la recherche de traitements plus efficaces pour les douleurs neuropathiques est dû à la mauvaise traduisibilité des modèles actuels de la douleur chronique. Au lieu de se concentrer uniquement sur les composants neuronaux, le projet prend en compte toutes les cellules impliquées dans la douleur chronique, in vivo. Quels sont les aspects les plus innovants de leur approche? Elle met l’accent sur les cellules gliales telles que les microglies, les astrocytes, les cellules de Schwann, les cellules gliales satellites, ainsi que sur le système immunitaire.

Introduction aux interactions entre cellules gliales et neurones

«Les interactions entre les cellules gliales et les neurones sont des mécanismes intéressants pour le développement de nouveaux traitements contre la douleur chronique. De plus, le développement récent des technologies à base de cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPI) peut nous aider à surmonter l’accès limité aux tissus humains pour le développement de modèles in vitro», explique Paola Tarroni, coordinatrice du projet et responsable de l’innovation scientifique chez Axxam. NGN-PET peut être considéré comme le pont indispensable entre l’existence de ces technologies et leur application translationnelle. Depuis 2017, le projet génère à la fois des connaissances de base sur les voies neuronales et gliales de la douleur neuropathique, et de nouveaux outils pour la découverte et la validation de nouvelles cibles et de nouveaux composés. «Jusqu’à présent, le groupe a mis au point une procédure interlaboratoires standard approfondie pour l’évaluation de médicaments dans deux modèles animaux précliniques fondamentaux de la douleur chronique. Les principaux résultats de nos études comprennent une réévaluation critique de la manière de hiérarchiser les cibles pour la découverte de médicaments contre la douleur. Nous avons également contribué à un outil Web pour l’extraction de données transcriptionnelles sur les interactions neuro-immunes périphériques en y apportant des données. Enfin, nous avons mis en place une production à grande échelle de neurones sensoriels humains et nous avons conçu des formats miniaturisés pour la culture de ces systèmes cellulaires sophistiqués. Ils sont utilisables en milieu industriel pour le criblage de médicaments», explique Mme Tarroni.

Poser les bases de nouveaux médicaments innovants

À trois mois de l’achèvement du projet, l’équipe étudie maintenant certaines des cibles identifiées dans leur analyse de transcription de l’ARN. «Nous comparons leur efficacité avec celle de certains médicaments de référence sur le marché», commente Mme Tarroni. «En outre, nous réalisons des études combinées pour évaluer l’hypothèse selon laquelle cibler à la fois les neurones et les cellules gliales est une meilleure approche pour traiter la douleur neuropathique.» Des études in vitro visant à clarifier le rôle de populations spécifiques de cellules gliales sur l’excitabilité neuronale sont en cours, ainsi qu’une caractérisation plus poussée des modèles in vitro de rongeurs utiles pour les tests de médicaments. Dans l’ensemble, l’utilisation de cocultures standardisées de neurones et de cellules gliales dérivées des CSPI avec une meilleure validité prédictive devrait permettre une percée dans l’identification de nouveaux composés avec des mécanismes d’action au-delà des cibles neuronales pures. Cette approche augmente considérablement l’éventail d’options permettant d’identifier les médicaments ayant plus d’un mécanisme d’action ou même de valider les synergies potentielles entre les traitements actuels ciblant les neurones et/ou les cellules gliales. «La plateforme NGN-PET pourrait être étendue à d’autres types de cellules des différentes zones du système nerveux, établissant ainsi une alternative ou un complément aux approches actuelles de la découverte de médicaments. L’ambition est de réduire le taux d’attrition élevé du développement de médicaments dans le domaine de la douleur neuropathique et, à terme, de développer des thérapies nouvelles et efficaces», conclut Mme Tarroni. Le projet est financé par l’initiative en matière de médicaments innovants, un partenariat public-privé entre l’UE et l’industrie pharmaceutique européenne.

Mots‑clés

NGN-PET, douleur neuropathique, traitement, douleur chronique, cellules gliales, interaction entre cellules gliales et neurones, développement de médicaments

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