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Understanding the role of parvalbumin interneuron development in schizophrenia using human cerebral organoids

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Cómo los organoides encefálicos podrían abrir el camino a nuevos tratamientos para la esquizofrenia

La salud mental y los trastornos encefálicos reciben más atención que nunca a medida que disminuye el estigma social y las nuevas tecnologías dan lugar a análisis y tratamientos innovadores. Gracias al apoyo de la Unión Europea, un modelo de organoide encefálico humano en tres dimensiones (3D) ofrece un posible gran avance en el tratamiento de la esquizofrenia.

Salud

Para una enfermedad psiquiátrica como la esquizofrenia, el paciente se diagnostica en base a síntomas psiquiátricos, los cuales no pueden identificarse en una prueba de laboratorio llevada a cabo en una probeta o un aparato, sino que requieren dedicar tiempo hablando con el paciente y evaluando cómo este actúa. Cuando el comportamiento del paciente ha cambiado lo suficiente como para permitir un diagnóstico, la enfermedad ya ha evolucionado y ha dado lugar a un cambio radical en la biología celular del encéfalo. Por consiguiente, no se pueden estudiar las fases tempranas de la enfermedad.

La promesa de los organoides

«Los organoides encefálicos pueden ser útiles en este sentido como modelo de desarrollo temprano del encéfalo humano», declara Joshua Bagley, un investigador posdoctoral en el Instituto de Biotecnología Molecular de Austria y beneficiario del programa Marie Skłodowska-Curie. Dado que un tipo especial de neurona, el subtipo interneurona GABAérgica, interviene en gran medida en la patogenia de la esquizofrenia, se centró la atención en el estudio de cómo el desarrollo de neuronas inhibidoras podría estar relacionado con la esquizofrenia. Bagley explica: «En primer lugar, desarrollamos un modelo de organoide encefálico que produjo neuronas inhibidoras. Las interneuronas se marcan con fluorescente para que puedan verse en el tejido vivo. Este marcador fluorescente nos permitió estudiar el comportamiento celular. Por último, introdujimos mutaciones en los genes relacionados con la esquizofrenia y evaluamos de qué forma se alteró el comportamiento de las interneuronas. Esto nos permitió lograr nuestro objetivo final, que era comprender el papel que desempeñan los genes patológicos relacionados con la esquizofrenia en el desarrollo de neuronas inhibidoras del encéfalo». Sin embargo, ¿cómo se crea realmente un organoide encefálico? «Se pueden recoger células cutáneas o sanguíneas y reprogramarlas como células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés). A continuación, es posible cultivar estas células o diferenciarlas en todos los distintos tejidos del cuerpo», añade Bagley. En el caso de los organoides cerebrales, los investigadores emplearon iPSC para cultivar tejidos encefálicos. El resultado final es un tejido variado y en 3D formado por capas organizadas de células según se observan en el desarrollo temprano del encéfalo fetal.

Superación de un gran desafío

El proyecto Schizophrenia Organoids topó con un importante desafío. Para poner de relieve los defectos patológicos en el encéfalo de los pacientes con esquizofrenia, Bagley y su equipo se propusieron crear un indicador con proteína de fluorescencia verde con parvalbúmina (PV-GFP, por sus siglas en inglés). La parvalbúmina (PV) es un marcador de un subtipo muy específico de neurona inhibidora que resalta estos defectos. «Sin embargo, se produce una mayor expresión de PV cuando las neuronas son más mayores o maduras, lo cual dificulta mostrar las neuronas de PV en un tejido encefálico inmaduro, como el de los organoides encefálicos». Para superar esta dificultad, cambiaron su enfoque y pasaron a utilizar un indicador específico de neuronas inhibidoras denominado DLXi56-GFP. Esto permitió que el equipo analizara poblaciones neuronales específicas de todos sus organoides, con la ventaja adicional de presentar una menor variabilidad en la lectura final del ensayo realizado.

De cara al futuro

La investigación centrada en los organoides encefálicos todavía está en una fase temprana, pero es un campo al que Bagley está determinado a ayudar a que siga avanzando. «Daré el salto del mundo académico a la industria en 2020 incorporándome a una apasionante nueva empresa incipiente de Viena, a:head Bio, que se centrará en aprovechar los organoides encefálicos con el fin de desarrollar nuevas terapias para trastornos encefálicos», concluye Bagley.

Palabras clave

Schizophrenia Organoids, organoides encefálicos, esquizofrenia, interneurona, iPSC, neuronas inhibidoras, genes

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