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Triggering Haematological Adoptive T-cell Immunotherapy Strategies by HUnting Novel T-cellreceptors

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La chasse aux nouveaux récepteurs de lymphocytes T pour lutter contre le cancer

Les chercheurs européens développent une bibliothèque de récepteurs spécifiques aux tumeurs pour aider les cliniciens à lutter contre les maladies malignes.

Santé

Grâce aux récentes avancées en matière d’édition génomique, les chercheurs découvrent des manières innovantes d’utiliser plus efficacement le système immunitaire. L’une de ces méthodes est la thérapie génique à base de récepteurs de lymphocytes T (TCR en anglais). «Les lymphocytes T sont des tueurs professionnels embusqués dans le système immunitaire et se caractérisent par leur capacité unique à percevoir des matériaux “étrangers” par le biais de récepteurs situés à leur surface, que l’on appelle TCR», indique Eliana Ruggiero. Elle est cheffe de projet au sein du Service d’hématologie expérimentale à l’Institut scientifique de San Raffaele à Milan, et chercheuse principale de THAT IS HUNT, un projet de recherche soutenu par le programme Marie Skłodowska-Curie. Les recherches d’Eliana Ruggiero se focalisent sur une maladie spécifique: la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), une forme essentiellement incurable de cancer qui commence par se développer au sein des tissus hématopoïétiques tels que la moelle osseuse. Le traitement requiert des transplantations de cellules souches, qui contiennent des globules blancs capables de reconnaître les cellules cancéreuses grâce aux TCR. Malheureusement, ces globules blancs peuvent également attaquer les tissus sains, ce qui peut mener à une toxicité élevée chez le patient. Il est nécessaire de mettre au point un nouveau traitement qui tire parti des avantages de la transplantation tout en réduisant la toxicité. «L’idée est de générer une armée de cellules capables de reconnaître la tumeur et de fournir une protection à long terme contre une récidive de la maladie», explique Eliana Ruggiero. Toutefois, la thérapie génique par TCR est pour le moment limitée par le manque de TCR spécifiques aux tumeurs. Le projet THAT IS HUNT met en place plusieurs stratégies pour débusquer de nouveaux TCR capables de reconnaître des cellules cancéreuses. «Nous avons identifié 21 TCR, capables de reconnaître six antigènes tumoraux différents. La capacité de certains de ces récepteurs à reconnaître et à éliminer des cellules leucémiques a déjà été validée», indique Eliana Ruggiero.

À la recherche des récepteurs

Eliana Ruggiero, qui a travaillé avec d’autres membres de l’équipe du Service d’hématologie expérimentale, dirigé par Chiara Bonini, a employé plusieurs technologies de pointe au cours de ses recherches. La cytométrie en flux de grande dimension (une forme d’analyse de données) a aidé THAT IS HUNT à dresser le profil de lymphocytes T spécifiques aux tumeurs chez des patients leucémiques. Les analyses de l’ensemble de ligands, dès l’obtention de leurs résultats préliminaires, ont permis d’identifier des peptides intéressants que l’équipe compte examiner plus avant lors de futures études. «Toutefois, le séquençage haut débit des TCR, capable d’identifier et de quantifier les lymphocytes T dans tous les échantillons de tissus, représente l’outil le plus précieux dans le cadre de ce projet. Il nous a permis de suivre la dynamique des lymphocytes T spécifiques aux tumeurs chez les patients, et de la corréler avec les résultats cliniques. Nous avons également pu, et c’est le plus important, identifier une bibliothèque de TCR spécifiques aux tumeurs pouvant servir à créer de nouvelles thérapies», explique Eliana Ruggiero.

Développer une bibliothèque de TCR

À terme, THAT IS HUNT développera une bibliothèque de TCR spécifiques aux tumeurs. Cela débloquerait des thérapies à base de lymphocytes T spécifiques aux patients pour pratiquement tous ceux qui en ont besoin, à raison de plus d’une thérapie par patient. De cette manière, les médecins disposeraient d’une stratégie plus efficace si la tumeur ne répond pas au traitement. Les résultats de l’équipe pourraient s’avérer extrêmement utiles à la communauté scientifique, et cela pour deux raisons principales. «Le profilage détaillé des lymphocytes T spécifiques à la leucémie permettra de normaliser l’identification de cette population particulière chez les patients présentant d’autres types de tumeurs», explique-t-elle. En conséquence, cela facilitera la sélection de la thérapie la plus efficace. De plus, tous les TCR spécifiques aux tumeurs collectés dans le cadre de ces recherches seront rendus disponibles pour les centres cliniques, ainsi que pour les plus grands instituts scientifiques, en Europe. «Nous prévoyons à l’avenir de travailler à la mise en œuvre des résultats scientifiques obtenus pour développer de nouveaux outils thérapeutiques permettant de lutter contre le cancer du sang et contre les tumeurs solides», ajoute Eliana Ruggiero.

Mots‑clés

THAT IS HUNT, cancer, lymphocyte T, traitement, récepteur, bibliothèque, tumeur, leucémie

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