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Unraveling changes in cellular gene expression during viral infection

Informations projet

N° de convention de subvention: 638142

État

Projet clôturé

  • Date de début

    1 Juin 2015

  • Date de fin

    31 Mai 2020

Financé au titre de:

H2020-EU.1.1.

  • Budget total:

    € 1 500 000

  • Contribution de l’UE

    € 1 500 000

Institution d'accueil:

WEIZMANN INSTITUTE OF SCIENCE

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De nouvelles recherches décryptent la phase de latence de l’infection humaine au cytomégalovirus

Lytique ou latent? Ces deux stades d’infection au cytomégalovirus humain ne possèdent pas de programmes transcriptionnels différents, contrairement à la précédente théorie en la matière. Cette découverte est susceptible d’ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour les patients.

Santé
© Kateryna Kon, Shutterstock

Le cytomégalovirus humain (HCMV) constitue en quelque sorte un objet de curiosité. Il a co-évolué auprès de nos ancêtres pendant des millions d’années, a infecté la majeure partie de la population mondiale, et cause des maladies graves chez des centaines de milliers de nourrissons et d’adultes immunodéprimés chaque année. Cependant, même si ce type de virus de l’herpès semble en savoir beaucoup sur nous, nos propres connaissances à son sujet sont très limitées. «La plupart de nos connaissances concernant les modifications survenant au sein des cellules infectées par le HCMV proviennent d’études centrées sur l’infection lytique, à savoir le stade de réplication infectieuse qui entraîne la mort de la cellule hôte. La régulation post-transcriptionnelle ainsi que la phase de latence de l’infection, au cours desquelles le patient est asymptomatique, restent des processus mal compris», indique Noam Stern-Ginossar, bénéficiaire d’une subvention du CER et à la tête du projet Profile Infection (Unravelling changes in cellular gene expression during viral infection). En comblant ces lacunes, nous serions en mesure d’améliorer nos connaissances concernant les aspects fondamentaux des interactions virus-hôte. Cela ouvrirait la voie à de nouveaux traitements et permettrait même de lever le voile sur des principes inconnus de la biologie cellulaire. Fort heureusement, l’émergence de nouvelles méthodes de séquençage profond permet désormais aux scientifiques de relever ces défis et de pousser les analyses de la biologie du HCMV encore plus loin. C’est précisément l’objectif que se sont fixé Noam Stern-Ginossar et son équipe. Les travaux de l’équipe ont consisté à mettre ces nouvelles technologies en pratique. Pour commencer, ils ont utilisé le profilage ribosomique (séquençage profond des fragments d’ARNm protégés par les ribosomes) pour identifier et surveiller l’expression génétique pendant l’infection. Cela a permis l’analyse systématique, à la fois rapide et précise, des protéines résultantes. Dans le même temps, l’équipe a surveillé les ARNm tout au long des stades de l’infection. Ils ont ainsi pu examiner de bout en bout les modifications dans l’efficacité de la traduction des gènes hôtes pendant l’infection. Dernier point, et non des moindres, ils ont utilisé les avancées dans le domaine du séquençage de l’ARN pour sonder l’expression des ARN à partir de cellules uniques, pour l’étude de la latence du HCMV. «Cela nous a fourni une opportunité unique de cartographier les transcriptions virales exprimées au sein d’une seule cellule infectée, permettant de distinguer le “bruit lytique” de la véritable latence», explique Noam Stern-Ginossar.

Un nouveau paradigme

L’une des principales découvertes du projet repose sur les similitudes inattendues entre l’expression génétique liée à la latence et le programme lytique du virus, à des niveaux bien plus faibles d’expression cependant. Cela s’écarte sensiblement de la thèse dominante concernant la latence du HCMV. «Nous pensions auparavant que seuls quelques gènes formaient le programme transcriptionnel spécifique à la latence», ajoute Noam Stern-Ginossar. «En appliquant une approche objective et systématique du séquençage de l’ARN des cellules uniques, nous sommes parvenus à surmonter les restrictions inhérentes aux systèmes de modèles in vitro et à mettre au jour une tout autre réalité.» Noam Stern-Ginossar pense que sur le long terme, la dissection moléculaire des échanges entre le virus et les cellules hôtes pendant la latence, des mécanismes dévoilés par le projet, ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Son équipe et elle ont également pour objectif de répondre à une autre interrogation essentielle d’ici la fin du projet. «Nous devons comprendre ce qui rend le virus latent dans certaines cellules, mais pas dans d’autres, et mettre au jour les éléments biologiques qui gouvernent la réactivation post-latence», remarque-t-elle. Ces travaux sont en cours et se poursuivront au terme du projet du CER. À l’avenir, l’équipe envisage de poursuivre les recherches pour déchiffrer les déterminants propres à l’hôte et au virus qui gouvernent les résultats de l’infection latente et lytique. «Nous souhaitons tester et valider notre postulat, à savoir si les mêmes déterminants sont également impliqués dans la réactivation après latence, qui représente essentiellement un état dormant. Ces connaissances permettront sans aucun doute d’étendre le champ des processus pouvant être ciblés de manière thérapeutique, afin d’éviter les conséquences désastreuses de la réactivation du HCMV», conclut Noam Stern-Ginossar.

Mots‑clés

Profile Infection, cytomégalovirus, HCMV, ARNm, lytique, latent, virus de l’herpès

Informations projet

N° de convention de subvention: 638142

État

Projet clôturé

  • Date de début

    1 Juin 2015

  • Date de fin

    31 Mai 2020

Financé au titre de:

H2020-EU.1.1.

  • Budget total:

    € 1 500 000

  • Contribution de l’UE

    € 1 500 000

Institution d'accueil:

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