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Unraveling changes in cellular gene expression during viral infection

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Neue Forschung deckt Latenzphase von Infektionen mit dem humanen Cytomegalovirus auf

Lytisch oder latent? Diese zwei Infektionsstatus des humanen Cytomegalovirus verfügen entgegen bisheriger Annahmen nicht über unterschiedliche Transkriptionsprogramme. Diese Entdeckung könnte letztendlich neue Behandlungsmöglichkeiten für Betroffene eröffnen.

Gesundheit

Das humane Cytomegalovirus (HCMV) ist schon seltsam. Millionen Jahre hat es sich gemeinsam mit unseren Vorfahren weiterentwickelt, die Mehrheit der Weltbevölkerung infiziert und verursacht jedes Jahr schwere Erkrankungen bei Hunderttausenden Neugeborenen und immungeschwächten Erwachsenen. Obwohl diese Herpesvirusart alles über uns zu wissen scheint, gibt es noch immer viel, was wir nicht über sie wissen. „Ein Großteil unseres Wissens über die Veränderungen, die bei mit dem humanen Cytomegalovirus infizierten Zellen auftreten, stammt aus Studien zur lytischen Infektion – der Replikationsphase einer Infektion, die zum Tod der Wirtszelle führt. Zu der posttranskriptionellen Regulierungs- und Latenzphase einer Infektion, in der die Betroffenen asymptomatisch sind, gibt es noch immer Wissenslücken“, sagt ERC-Stipendiatin Noam Stern-Ginossar. Sie leitet das Projekt Profile Infection (Unravelling changes in cellular gene expression during viral infection). Würden wir diese Lücken schließen, könnten wir ein deutlich besseres Verständnis für die grundlegenden Aspekte der Interaktionen zwischen dem Virus und dem Wirt entwickeln. Dadurch würden sich neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen und vielleicht sogar das Rätsel um die unbekannten Prinzipien der Zellbiologie lösen lassen. Zum Glück kann sich die Wissenschaft dank des Aufkommens neuer Tiefensequenzierungsmethoden nun diesen Herausforderungen stellen und die Analyse der HCMV-Biologie weiter als je zuvor voranbringen. Genau das haben sich Stern-Ginossar und ihr Team zum Ziel gesetzt. Aufgabe des Teams war der Einsatz dieser Technologien in der Praxis. Zuerst identifizierten und überwachten sie die Genexpression während der Infektion mithilfe der Ribosomen-Profilerstellung (Tiefensequenzierung der durch Ribosomen geschützten mRNA-Fragmente). Auf diese Weise konnten die resultierenden Proteine schnell und präzise systematisch analysiert werden. Gleichzeitig beobachtete das Team die mRNA während der gesamten Infektion. Anschließend konnten die Mitglieder Veränderungen in der Effizienz der Wirt-Gen-Translation während der Infektion allumfassend untersuchen. Nicht zuletzt nutzten sie Fortschritte in der RNA-Sequenzierung, um die RNA-Expression aus Einzelzellen zu erforschen und die HCMV-Latenz zu untersuchen. „Dadurch erhielten wir die einzigartige Chance, die in einer einzelnen infizierten Zelle exprimierten Virustranskripte zu kartieren und so zwischen ‚lytischen Störungen und echter Latenz‘ zu unterscheiden“, erklärt Stern-Ginossar.

Ein neues Paradigma

Eine der wichtigsten Erkenntnisse des Projekts ist die unerwartete Ähnlichkeit zwischen der latenzbezogenen Genexpression und dem lytischen Virusprogramm, wenn auch die Expression viel geringer ausfällt. Dies weicht deutlich von der bislang vorherrschenden Meinung zur Latenz des humanen Cytomegalovirus ab. „Bisher wurde angenommen, dass nur wenige Gene das latenzspezifische Transkriptionsprogramm bilden“, fügt Stern-Ginossar an. „Durch unsere systematische und unvoreingenommene Herangehensweise in Bezug auf die Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten wir die Einschränkungen der In-vitro-Modellsysteme überwinden und eine andere Realität abbilden.“ Langfristig glaubt Stern-Ginossar, dass die molekulare Aufschlüsselung des Zusammenspiels zwischen dem Virus und der Wirtzelle während der Latenz den Weg für neue therapeutische Ansätze freimachen wird. Bis zum Ende des Projekts will sie mit ihrem Team noch eine weitere wichtige Frage klären. „Wir müssen herausfinden, warum das Virus in manchen Zellen latent ist, in anderen jedoch nicht, und welche biologischen Elemente für die Reaktivierung von der Latenz verantwortlich sind“, so Stern-Ginossar. Die Arbeit ist bereits im Gange und wird fortgeführt, sobald das ERC-Projekt abgeschlossen ist. Nach Abschluss des Projekts will sich das Team weiterhin der Entschlüsselung der Wirts- und Virusdeterminanten widmen, die den Ausgang latenter und lytischer Infektionen bestimmen. „Wir gehen davon aus und möchten testen, ob dieselben Determinanten auch an der Reaktivierung von der Latenz beteiligt sind, die im Grunde genommen ein Ruhezustand ist. Dieses Wissen wird die Bandbreite der Prozesse definitiv erweitern, die therapeutisch gezielt eingesetzt werden können, um die verheerenden Folgen einer HCMV-Reaktivierung zu verhindern“, so Stern-Ginossar abschließend.

Schlüsselbegriffe

Profile Infection, Cytomegalovirus, HCMV, mRNA, lytisch, latent, Herpesvirus

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