Większa wiedza na temat zapalenia mózgu może poprawić skuteczność leczenia padaczki
Padaczka należy do najczęściej występujących przewlekłych chorób neurologicznych i charakteryzuje się nawracającymi i niedającymi się przewidzieć napadami. Chorobę wywołuje blokada aktywności chemicznej synaps mózgowych – struktur, które umożliwiają przesyłanie sygnałów z jednej komórki nerwowej do drugiej. Blokada ta sprawia, że obniża się próg aktywacji komórek nerwowych, zwany progiem pobudliwości. Stosowane obecnie metody leczenia mają za zadanie pomóc w osiągnięciu jednego z trzech celów: ograniczenie aktywności neuronów poprzez blokowanie neuroprzekaźników pobudzających; obniżenie aktywności neuronów poprzez zwiększenie aktywności neuroprzekaźników hamujących; lub selektywne blokowanie kanałów jonowych w celu obniżenia pobudliwości elektrycznej poszczególnych komórek. Każda z tych metod ma na celu raczej kontrolowanie napadów padaczkowych niż odwrócenie postępu choroby lub jej zahamowanie. Choć u większości pacjentów to podejście przynosi dobre rezultaty, u niektórych się nie sprawdza, a ponadto może wywoływać dość poważne efekty uboczne, takie jak wymioty, przybieranie na wadze, zawroty głowy i senność. Twórcy finansowanego ze środków UE projektu EpiPur obrali alternatywne podejście w oparciu o kontrolę stanu zapalnego mózgu regulowanego przez białka zwane receptorami P2X7. Związek pomiędzy stanem zapalnym a padaczką jest znany, a badania na zwierzętach wykazały, że interwencje ukierunkowane na ten receptor mogłyby poprawić kontrolę nad objawami padaczki. Jednak przed rozpoczęciem projektu EpiPur niewiele było wiadomo na temat typów komórek i sygnalizacji komórkowej biorących udział w tych procesach.
Stan zapalny i procesy sygnalizacji zachodzące w mózgu
„Punktem wyjścia w projekcie EpiPur było założenie, że P2X7 jest jednym z głównych czynników odpowiadającym za stan zapalny. Niezależnie od tego, czy stan zapalny rozwija się w mózgu czy poza nim, przyczynia się on do napadów i nakręca mechanizm leżący u podstaw progresji choroby”, tłumaczy Tobias Engel z Royal College of Surgeons w Irlandii. Prowadził on swoje badania dzięki wsparciu otrzymanemu w ramach unijnego działania „Maria Skłodowska-Curie”. Jedną z najważniejszych cząsteczek biorących udział w odpowiedzi zapalnej jest związek ATP będący nośnikiem energii. W momencie uszkodzenia komórki w organizmie uwalnia się ATP w ramach mechanizmu naprawy. Białko P2X7 otrzymuje sygnał o uwolnieniu ATP i uruchamia odpowiedź zapalną. Twórcy projektu EpiPur połączyli różne podejścia eksperymentalne, aby poznać okoliczności, w których ATP uwalnia się z komórek oraz stworzyć mapę szlaku sygnałowego, którego uruchomienie aktywuje białko P2X7 wpływając na występowanie napadów padaczkowych.
Rola białka P2X7
Rola jaką odgrywa P2X7 jest niezwykle złożona i obejmuje bezpośrednią regulację: uwalniania neuroprzekaźników; koncentracji receptorów, których ekspresja zachodzi w synapsie; selektywnej śmierci neuronów i następującej w jej konsekwencji reorganizacji sieci kognitywnych. Zespół przebadał myszy transgeniczne, w tym myszy z wyciszonym receptorem P2X7; myszy, u których białko P2X7 było nieobecne tylko w konkretnych typach komórek; oraz myszy z nadmierną ekspresją receptora P2X7. Ponadto badacze wykorzystali bioczujniki do zmierzenia transportu ATP poza komórkę. „Kluczowym odkryciem w projekcie EpiPur było przypuszczenie, że manipulowanie P2X7 ma istotny wpływ na zwiększenie skuteczności leków przeciwdrgawkowych. To sugeruje, że interwencje oparte na P2X7 mogą być stosowane jako leczenie wspomagające u pacjentów, u których występuje oporność na dostępne obecnie leki przeciwpadaczkowe”, dodaje Engel. Zespół projektu EpiPur wysunął hipotezę, że wcześniejszy uraz lub zakażenie przyczyniają się do rozwinięcia się stanu zapalnego układu nerwowego, co u niektórych pacjentów prowadzi do lekooporności. Na tej podstawie można wnioskować, że opracowanie leków blokujących odpowiedź zapalną P2X7, zwanych antagonistami, może pomóc w przywróceniu skuteczności leków przeciwpadaczkowych u tych pacjentów. Po dostarczeniu dowodów wynikających z danych podstawowych następnym etapem będą badania na zwierzętach oraz badania kliniczne z udziałem ludzi. Badania kliniczne nad antagonistami P2X7 już trwają w kontekście innych chorób ośrodkowego układu nerwowego.
Słowa kluczowe
EpiPur, padaczka, P2X7, napad, stan zapalny, lek przeciwdrgawkowy, antagoniści, neuroprzekaźnik, synapsa, neuron, mózg
