Una mejor comprensión de la inflamación cerebral podría mejorar el tratamiento de la epilepsia
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más habituales, que se caracteriza por ataques recurrentes e impredecibles. Es causada por el bloqueo de la actividad química de las sinapsis en el cerebro, la estructura que permite que las neuronas se envíen señales entre ellas. Dicho bloqueo hace que las neuronas se activen más fácilmente, lo cual se denomina excitación. Los tratamientos actuales persiguen uno de los tres posibles objetivos: la reducción de la actividad neuronal mediante el bloqueo de la neurotransmisión excitatoria; la reducción de la actividad neuronal mediante el aumento de la neurotransmisión inhibidora, o el bloqueo selectivo de los canales iónicos a fin de reducir la excitabilidad eléctrica intrínseca de cada célula. La finalidad de todos estos métodos es controlar los ataques epilépticos en lugar de revertir o prevenir la progresión de la enfermedad. Si bien son eficaces para la mayoría, no funcionan en algunos pacientes y pueden inducir efectos secundarios bastante graves, como náuseas, aumento de peso, mareos y somnolencia. El proyecto EpiPur, financiado con fondos europeos, aplicó un método alternativo basado en el control de la inflamación cerebral regulada por las proteínas denominadas receptores P2X7. Dada la relación conocida entre la inflamación y la epilepsia, estudios en animales ya han mostrado también que tomar como diana a estos receptores podría ayudar a controlar los síntomas de la epilepsia. Sin embargo, antes de EpiPur, se sabía poco sobre el tipo de células y la señalización celular que intervienen en el proceso de la epilepsia.
Procesos de inflamación y señalización cerebrales
«El punto de partida de EpiPur fue que P2X7 es uno de los principales contribuidores de la inflamación. Tanto la inflamación en el cerebro como fuera de este contribuyen a generar ataques epilépticos y a los mecanismos que subyacen al progreso de esta enfermedad», explica Tobias Engel del Real Colegio de Cirujanos en Irlanda. Engel emprendió la investigación con el apoyo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie de la Unión Europea. Las moléculas denominadas ATP, más conocidas porque proporcionan energía a las células, son fundamentales para la respuesta inflamatoria del cerebro. Cuando se dañan las células, se libera ATP como parte del mecanismo de curación del cuerpo. P2X7 detecta el ATP liberado y desencadena una respuesta inflamatoria. El equipo de EpiPur combinó distintos métodos experimentales para caracterizar las circunstancias bajo las cuales se libera ATP de las células y trazar la vía de señalización que resulta en la activación de los receptores P2X7, así como su influencia en la epilepsia.
El papel de los receptores P2X7
La contribución de P2X7 es muy compleja, pero puede incluir la regulación directa de lo siguiente: la liberación de neurotransmisores; la concentración de receptores expresados en la sinapsis; la muerte selectiva de neuronas y la posterior reorganización de la red cognitiva. El equipo estudió una serie de ratones transgénicos, que incluían ratones a los que se había desactivado el receptor P2X7, ratones que carecían de P2X7 solo en determinados tipos de células y ratones que sobreexpresaban el receptor P2X7. Además, se emplearon biosensores para medir el movimiento del ATP fuera de las células. «La clave de los hallazgos de EpiPur fue que la manipulación de P2X7 parece tener un efecto significativo a la hora de potenciar la eficacia de los anticonvulsivos. Esto sugiere que podrían utilizarse tratamientos basados en el receptor P2X7 como tratamiento complementario para los pacientes que presentan resistencia a los fármacos anticonvulsivos que se utilizan en la actualidad», añade Engel. El equipo de EpiPur plantea como hipótesis que una lesión o infección previa está detrás de la neuroinflamación que da lugar a la farmacorresistencia en algunos pacientes. Y de esto se desprende que el desarrollo de fármacos que bloqueen la respuesta inflamatoria de P2X7, denominados antagonistas, puede ayudar a restablecer la eficacia de los fármacos para la epilepsia en estos pacientes. Tras haber aportado los datos de prueba de principio, la siguiente etapa consistirá en los ensayos con animales y posteriormente, con humanos. Los antagonistas de P2X7 ya están en ensayos clínicos para otras enfermedades del sistema nervioso central.
Palabras clave
EpiPur, epilepsia, P2X7, ataque epiléptico, inflamación, anticonvulsivo, antagonistas, neurotransmisor, sinapsis, neurona, cerebro
