Forschung zu Gehirnentzündungen für bessere Behandlung von Epilepsie
Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen und geht einher mit wiederholten und nicht vorhersehbaren epileptischen Anfällen. Ursache ist eine Blockade der chemischen Aktivität an den Synapsen des Gehirns, die die Signalübertragung zwischen Neuronen regulieren. Diese Blockade erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass am Neuron ein Aktionspotenzial erzeugt wird (Erregung). Gegenwärtige Therapien zielen wahlweise auf drei Aspekte ab: Verringerung der neuronalen Aktivität durch Blockierung der exzitatorischen Neurotransmission, Verringerung der neuronalen Aktivität durch Erhöhung der inhibitorischen Neurotransmission und schließlich die selektive Blockade von Ionenkanälen, um die intrinsische elektrische Erregbarkeit einzelner Zellen zu verringern. Ziel all dieser Strategien ist, die Wahrscheinlichkeit epileptischer Anfälle zu verringern, statt die Progression umzukehren oder aufzuhalten. Dies ist meist erfolgreich, bei einigen Patienten jedoch kommt es zu eher schweren Nebenwirkungen wie Übelkeit, Gewichtszunahme, Schwindel und Schläfrigkeit. Das EU-finanzierte Projekt EpiPur versuchte in einem alternativen Ansatz, Entzündungsprozessen im Gehirn gegenzusteuern, die durch Proteine – so genannte P2X7-Rezeptoren – reguliert werden. Da der Zusammenhang zwischen Entzündung und Epilepsie bekannt ist, zeigte man an Tiermodellen, dass epileptische Symptome mithilfe dieser Rezeptoren reduziert werden können. Bevor sich EpiPur der Problematik widmete, war der Kenntnisstand über die an den Prozessen beteiligten Zelltypen und zellulären Signale dürftig .
Entzündungen und Signalprozesse im Gehirn
„Die Ausgangshypothese von EpiPur lautete, dass P2X7 Entzündungsprozesse im Gehirn maßgeblich fördert. Inner- und auch außerhalb des Gehirns fördern Entzündungen die Entstehung epileptischer Anfälle und Mechanismen, die der Krankheitsprogression zugrunde liegen“, erklärt Tobias Engel vom Royal College of Surgeons in Irland. Seine Forschungsarbeit wurde über das EU-Förderprogramm Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanziert. Für Entzündungsreaktionen im Gehirn sind primär ATP-Moleküle verantwortlich, deren Hauptaufgabe es ist, Zellen mit Energie zu versorgen. Die Freisetzung von ATP ist Teil des körpereigenen Heilungsmechanismus in Folge von Zellschäden. Das Protein P2X7 erkennt das freigesetzte ATP und löst daraufhin eine Entzündungsreaktion aus. EpiPur kombinierte nun verschiedene experimentelle Ansätze, um herauszufinden, unter welchen Bedingungen zelluläres ATP freigesetzt wird, den Signalweg der P2X7-Aktivierung zu kartieren und zu klären, wie dieser den epileptischen Verlauf beeinflusst.
Zur Rolle von P2X7
Der Beitrag von P2X7 ist hochkomplex. Durch seine direkte Regulierung könnte die Freisetzung von Neurotransmittern, die Konzentration von an der Synapse exprimierten Rezeptoren, das selektive Absterben von Neuronen sowie die anschließende Neuorganisation des kognitiven Netzwerks moduliert werden. Die Forschungsgruppe arbeitete hierzu mit verschiedenen transgenen Mäusen, u. a. Knockout-Modellen mit P2X7-Rezeptor-Defizienz, partieller P2X7-Defizienz in bestimmten Zelltypen und P2X7-Rezeptor-Überexpression. Zudem wurde mittels Biosensoren die außerzelluläre Bewegung von ATP-Molekülen gemessen. „EpiPurs wichtigstes Ergebnis war, dass eine P2X7-Modulation die Wirksamkeit von Antikonvulsiva signifikant steigern könnte, was wiederum nahelegt, P2X7-basierte Therapien ergänzend bei Patienten mit Resistenzen gegen derzeitige Antiepileptika einzusetzen“, fügt Engel hinzu. Das Forschungsteam von EpiPur sieht die Ursache für neuroinflammatorische Prozesse, die bei einigen Patienten zu Arzneimittelresistenz führen, in einer vorherigen Schädigung oder Infektion. Daher könnte die Entwicklung von Medikamenten, die die P2X7-bedingte Entzündungsreaktion blockieren (Antagonisten), dazu beitragen, bei diesen Patienten die Wirksamkeit von Antiepileptika wiederherzustellen. Nachdem die Daten für die grundsätzliche Machbarkeitsstudie nun vorliegen, sollen in der nächsten Phase klinische Studien mit Tieren und später mit Menschen erfolgen. Inzwischen werden P2X7-Antagonisten in klinischen Studien für andere Erkrankungen des Zentralnervensystems getestet.
Schlüsselbegriffe
EpiPur, Epilepsie, P2X7, Anfall, Entzündung, Antikonvulsivum, Antagonisten, Neurotransmitter, Synapse, Neuron, Gehirn
