De nouvelles informations sur la répression de la résistance antimicrobienne
La vancomycine est un antibiotique utilisé en clinique comme traitement de dernier recours pour de nombreuses infections bactériennes mortelles, dont celles causées par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). La résistance à la vancomycine (RV) a toutefois été signalée dans S. aureus et d’autres agents pathogènes Enterococcus notables, faisant ainsi proliférer les infections nosocomiales dangereuses. Comme pour toutes les RAM, la RV est causée par des groupes de gènes transférables parmi différentes espèces bactériennes.
Un aperçu du mécanisme de répression de la RV
De récentes preuves indiquent que le phosphate inorganique (Pi) induit une hypersensibilité à la vancomycine chez les espèces résistantes qui contiennent l’ensemble des groupes de gènes de RV, suggérant que ce nutriment joue un rôle central dans la répression de la RV. Cela a incité les scientifiques du projet Vanrestrep à étudier l’impact de la disponibilité du Pi sur le mécanisme de RV. Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie et a employé le modèle de la bactérie Streptomyces coelicolor Gram positive. «Notre objectif consistait à comprendre la répression du mécanisme de RV chez ces espèces résistantes», explique Fernando Santos-Beneit, titulaire d’une bourse de recherche. Les membres du projet ont développé un outil d’expression génétique pour évaluer les conditions requises pour cette répression in vivo et in vitro. Ils ont également employé des stratégies d’ingénierie génétique et une analyse de séquençage de nouvelle génération afin de comparer les génomes des souches mutantes spécifiquement sélectionnées. Ils ont découvert que les souches de S. coelicolor avec des mutations du gène vanS peuvent sauver la résistance du milieu contenant des taux élevés de Pi. VanS est une protéine de détection localisée dans la membrane; en combinaison avec le régulateur transcriptionnel VanR, elle induit les gènes responsables de la RV en réponse à la vancomycine. Le sauvetage de la RV a également été observé chez les souches avec des mutations des gènes SCO2594 et SCO1213, qui encodent les enzymes qui modulent l’enveloppe cellulaire bactérienne. Les évolutions de la charge de l’enveloppe cellulaire bactérienne pourraient renforcer ou diminuer la liaison non spécifique des antibiotiques chargés, comme la vancomycine, à la paroi cellulaire. «Cette observation souligne l’importance des conditions nutritionnelles du milieu de culture, qui déterminent souvent la composition de la paroi cellulaire et du schéma de résistance aux antibiotiques des bactéries», souligne Fernando Santos-Beneit.
Portée du projet et perspectives
La lutte contre le problème croissant de la RAM s’est avérée complexe. Un domaine de recherche active étudie les composés qui interfèrent avec les mécanismes de résistance et prolongent considérablement l’utilisation des médicaments actuels. Il est par conséquent fondamental de définir les mécanismes de RAM et la manière dont elle est régulée. «Vanrestrep a montré que la résistance aux antibiotiques est un phénomène dynamique et qu’elle peut être influencée par la nutrition, nous incitant ainsi à revoir les protocoles de tests de RAM actuels», conclut Fernando Santos-Beneit. En effet, les méthodes standards de test de sensibilité aux antimicrobiens impliquent des milieux contenant du Pi, ce qui pourrait avoir un impact sur les résultats finaux. Ainsi, les compositions des nouveaux milieux qui permettent des résultats reproductibles et non variables pour un large éventail de conditions nutritionnelles, d’antibiotiques et de bactéries pathogènes devraient être développées et brevetées. Dans cette perspective, Vanrestrep a été sélectionné par le radar de l’innovation de l’UE et des initiatives de commercialisation pour atteindre des clients, des investisseurs et accéder à des services de mentorat haut de gamme afin de commercialiser ses découvertes.
Mots‑clés
Vanrestrep, résistance antimicrobienne, RAM, résistance à la vancomycine, RV, phosphate inorganique, Pi, Streptomyces coelicolor, résistance aux antibiotiques