Neue Erkenntnisse über die Unterdrückung antimikrobieller Resistenzen
Vancomycin ist ein Antibiotikum, das in der Klinik bei der Behandlung vieler lebensbedrohlicher bakterieller Infektionen als ein letztes Mittel eingesetzt wird. Darunter finden sich auch jene, die durch den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus verursacht werden. Es wurde jedoch bei Staphylococcus aureus und anderen wichtigen Krankheitserregern, den Enterokokken, eine Vancomycinresistenz festgestellt, die gefährliche nosokomiale Infektionen nach sich zieht. Wie alle antimikrobiellen Resistenzen wird auch die Vancomycinresistenz von Genclustern verursacht, die zwischen verschiedenen Bakterienarten übertragbar sind.
Einblick in den Repressionsmechanismus der Vancomycinresistenz
Neuere Hinweise lassen erkennen, dass anorganisches Phosphat bei resistenten Arten, die alle Gencluster der Vancomycinresistenz enthalten, eine Überempfindlichkeit gegen Vancomycin auslöst. Dies deutet darauf hin, dass dieser Nährstoff eine zentrale Rolle bei der Vancomycinresistenz-Repression spielt. Aufgrund dessen untersuchte das Wissenschaftsteam des Projekts Vanrestrep den Effekt der Verfügbarkeit von anorganischem Phosphat auf den Mechanismus der Vancomycinresistenz. Unterstützt wurde das Forschungsvorhaben im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen. Es kam das Modell des grampositiven Bakteriums Streptomyces coelicolor zum Einsatz. „Unser Ziel war, die Repression des Mechanismus der Vancomycinresistenz bei dieser resistenten Spezies zu verstehen“, erklärt der Stipendiat Fernando Santos-Beneit. Die Projektmitglieder entwickelten ein Werkzeug für die Reportergen-Expression, um die für diese Repression erforderlichen Bedingungen in vivo und in vitro zu bewerten. Sie setzten auch gentechnische Strategien und Analysen mittels Sequenzierung der nächsten Generation ein, um die Genome spezifisch ausgewählter Mutantenstämme zu vergleichen. Entdeckt wurde, dass S. coelicolor-Stämme mit Mutationen im vanS-Gen in Medien mit hohem Gehalt an anorganischem Phosphat die Resistenz bewahren können. VanS ist ein in der Membran zu findendes Sensorprotein; in Kombination mit dem Transkriptionsregulator VanR stimuliert es in Reaktion auf Vancomycin die für die Vancomycinresistenz verantwortlichen Gene. Eine Bewahrung der Vancomycinresistenz wurde gleichermaßen bei Stämmen mit Mutationen in den Genen SCO2594 und SCO1213 beobachtet, die Enzyme kodieren, welche die bakterielle Zellhülle modulieren. Veränderungen in der Ladung der bakteriellen Zellhülle könnten die unspezifische Bindung geladener Antibiotika, etwa von Vancomycin, an die Zellwand verstärken oder abschwächen. „Diese Beobachtung rückt die Bedeutung der Nährstoffbedingungen der Kulturmedien in den Mittelpunkt, die oft die Zusammensetzung der Zellwand und das Antibiotikaresistenzmuster der Bakterien bestimmen“, betont Santos-Beneit.
Bedeutung und Zukunftsaussichten des Projekts
Eine Lösung des immer drängenderen Problems der antimikrobiellen Resistenzen hat sich als echte Herausforderung erwiesen. Es gibt ein aktives Forschungsfeld, in dem Verbindungen untersucht werden, die in Resistenzmechanismen eingreifen und die Einsatzmöglichkeiten der vorhandenen Wirkstoffe stark erweitern. Deshalb ist es von grundlegender Bedeutung, die Mechanismen der antimikrobiellen Resistenz und deren Regulierung zu beschreiben. „Vanrestrep hat nachgewiesen, dass die Antibiotikaresistenz ein dynamisches Phänomen ist und durch den Nährboden beeinflusst werden kann, was uns dazu veranlasst, die existierenden Testprotokolle für antimikrobielle Resistenzen zu überdenken“, schließt Santos-Beneit. Die Standardmethoden für Testungen auf Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Mitteln beinhalten tatsächlich Medien, die anorganisches Phosphat enthalten, das die Endergebnisse beeinflussen kann. Daher sollten Medien mit neuen Zusammensetzungen entwickelt und patentiert werden, die reproduzierbare und nicht variable Ergebnisse innerhalb eines breiten Spektrums von Nährstoffbedingungen, antibiotischen und pathogenen Bakterien erwarten lassen. Im Hinblick auf dieses Ziel wurde Vanrestrep vom Innovationsradar der EU und Markteinführungsinitiativen ausgewählt, um zwecks Kommerzialisierung seiner Ergebnisse Zugang zu Kundschaft, Investitionen und hochwertigen Beratungsdienstleistungen zu erhalten.
Schlüsselbegriffe
Vanrestrep, antimikrobielle Resistenz, Vancomycinresistenz, anorganisches Phosphat, Pi, Streptomyces coelicolor, Antibiotikaresistenz
