Des médicaments cannabinoïdes contre le diabète de type 1
Dans un premier temps, le système endocannabinoïde a été décrit comme étant impliqué dans les effets psychotropes du cannabis. Toutefois, de plus en plus de preuves mettent en lumière son rôle dans la modulation du métabolisme et de l’homéostasie énergétique, ainsi que des principaux processus impliqués dans la physiopathologie de l’inflammation et de l’apoptose liées au diabète. La signalisation en aval est déclenchée par le biais des récepteurs cannabinoïdes CB1R et GPR55, présents dans les cellules bêta et à l’origine des fonctions et de la prolifération de ces cellules, et par le biais du CB2R, présent principalement dans les cellules immunitaires et les cellules bêta, et régulateur de leur activation.
Cibler les récepteurs cannabinoïdes dans les cellules bêta pancréatiques
Les médicaments ciblant ces récepteurs améliorent les résultats des maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques, la maladie de Crohn et l’arthrite rhumatoïde, alors que le blocage pharmacologique du CB1R a même été utilisé dans la pratique clinique pour traiter l’obésité compliquée. Il convient de noter que l’inflammation chronique de faible intensité apparaît comme un facteur important dans la pathogenèse du diabète de type 2 (DT2). Des expériences in vivo dans un modèle animal de prédiabète ont permis d’identifier l’inflammation comme un processus cellulaire important modulé par des médicaments cannabinoïdes. L’objectif principal du projet DIRECtA, entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC) et celui d’organismes de financements régionaux et nationaux, consistait à étudier les répercussions du ciblage des récepteurs cannabinoïdes (RCB) sur l’insulite et sur l’apparition du diabète de type 1 (DT1). «Nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation de médicaments ciblant les RCB pourrait constituer un traitement efficace pour prévenir l’insulite, préserver les cellules bêta et interrompre la progression vers la perte d’une production d’insuline endogène», explique Francisco Javier Bermúdez-Silva, chef d’équipe au laboratoire d’accueil. Les chercheurs ont combiné des stratégies de ciblage génétique et pharmacologique des RCB afin de déchiffrer les avantages potentiels des cannabinoïdes dans le DT1. Ils ont traité des souris transgéniques dépourvues uniquement de CB1R dans les cellules bêta pancréatiques, des souris diabétiques non obèses et des souris en bonne santé avec des cannabinoïdes de synthèse et en ont analysé les résultats. Dans l’ensemble, ils ont constaté que le blocage du CB1R ou l’activation du CB2R ou du GPR55 réduit l’inflammation à l’intérieur des îlots et retarde la progression de l’insulite, ainsi que l’apparition du DT1.
Portée du projet et orientations futures
Actuellement, il n’existe aucune stratégie pour éviter ou guérir le DT1, et les patients doivent faire l’objet d’injections d’insuline exogène à vie. Les traitements actuels visent à réduire la réactivité des lymphocytes T à un stade précoce de la maladie, lorsque les îlots ne sont pas encore détruits. L’immunosuppression ne parvient pas à démontrer des effets durables et a des répercussions négatives sur le système immunitaire du patient. «La nouveauté de DIRECtA repose sur l’exploration du potentiel des médicaments cannabinoïdes pour prévenir ou éviter l’insulite lors d’une attaque auto-immune dans le cadre du diabète», souligne Isabel González-Mariscal, titulaire d’une bourse MSC. L’approche proposée vise à moduler la réactivité des cellules bêta et ne se concentre pas uniquement sur le système immunitaire. Mme González-Mariscal participe activement à des recherches connexes et a contribué à plusieurs publications sur le sujet. Même si les médicaments cannabinoïdes ont été administrés à des patients atteints d’obésité, l’amélioration des principaux paramètres comme les triglycérides, le cholestérol HDL et l’insulinorésistance, les effets secondaires et le manque de connaissances sur leur mode d’action ont entraîné leur retrait du marché. DIRECtA a fourni des connaissances mécanistes importantes sur le rôle du système endocannabinoïde dans le développement de l’insulite et du DT1, ce qui constitue un pas vers l’ouverture du marché aux médicaments cannabinoïdes. Les chercheurs analysent actuellement le statut du système endocannabinoïde dans les leucocytes issus de personnes ayant récemment développé un DT1, et évaluent la capacité des cannabinoïdes à contrer l’insulite dans des îlots humains isolés issus de donneurs en bonne santé. Collectivement, les activités du projet soutiendront l’étude de cette stratégie dans le cadre d’essais cliniques pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de composés ciblant des cannabinoïdes afin de prévenir le DT1.
Mots‑clés
DIRECtA, insulite, DT1, médicaments cannabinoïdes, diabète, cellules bêta pancréatiques, endocannabinoïde, récepteur cannabinoïde, inflammation, DT2