Cannabinoid-Arzneimittel gegen Typ-1-Diabetes
Ursprünglich wurde das Endocannabinoid-System als an der psychotropen Wirkung von Cannabis beteiligtes System beschrieben. Neuere Erkenntnisse unterstreichen jedoch seine Rolle bei der Modulation des Stoffwechsels und der Energiehomöostase sowie der Schlüsselprozesse, die an der Pathophysiologie der diabetisch bedingten Entzündung und Apoptose beteiligt sind. Die nachgeschaltete Signalübertragung wird durch die Cannabinoid-Rezeptoren CB1R und GPR55, die sich an den Betazellen befinden und für deren Funktion und Vermehrung verantwortlich sind, sowie CB2R, die sich hauptsächlich an den Immun- und den Betazellen befinden und deren Aktivierung regulieren, ausgelöst.
Ausrichtung auf Cannabinoid-Rezeptoren in Betazellen der Bauchspeicheldrüse
An diesen Rezeptoren ansetzende Medikamente verbessern die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose, Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis. Die pharmakologische Blockierung von CB1R wurde sogar in der klinischen Praxis zur Behandlung komplizierter Adipositas angewendet. Von Bedeutung ist außerdem, dass sich die chronische geringgradige Entzündung zunehmend als wichtiger Faktor für die Pathogenese des Typ-2-Diabetes darstellt. Mithilfe von In-vivo-Versuchen am Tiermodell des Prädiabetes konnte gezeigt werden, dass die Entzündung ein wichtiger zellulärer Prozess ist, der durch die Cannabinoid-Arzneimittel moduliert wird. Hauptziel des EU-finanzierten Projekts DIRECtA, das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen sowie von nationalen und regionalen Finanzierungsagenturen unterstützt wurde, war die Untersuchung des Einflusses, den die Ausrichtung auf die Cannabinoid-Rezeptoren auf Insulitis und den Ausbruch des Typ-1-Diabetes hat. „Wir verfolgten die Hypothese, dass an Cannabinoid-Rezeptoren ansetzende Medikamente eine wirkungsvolle Behandlung zur Prävention von Insulitis, zum Erhalt der Betazellen und zur Verhinderung des fortschreitenden Verlusts der endogenen Insulinproduktion darstellen“, erklärt Francisco Javier Bermúdez-Silva, Teamleiter im Gastlabor. Das Forschungsteam verwendete eine Kombination aus pharmakologischen und genetischen Strategien für die Ausrichtung auf die Cannabinoid-Rezeptoren, um so die potenziellen Nutzen der Cannabinoide bei Typ-1-Diabetes zu untersuchen. Sie behandelten transgene Mäuse, denen nur in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse CB1R-Rezeptoren fehlten, nichtadipöse diabetische Mäuse sowie gesunde Mäuse mit synthetischen Cannabinoiden und analysierten die Behandlungsergebnisse. Insgesamt zeigte sich, dass eine Blockierung von CB1R oder Aktivierung von CB2R oder GPR55 die Entzündung in den Langerhans-Inseln reduziert und sowohl das Fortschreiten der Insulitis als auch den Ausbruch des Typ-1-Diabetes verzögert.
Bedeutung des Projekts und künftige Ausrichtungen
Derzeit stehen keine Strategien zur Prävention oder Heilung des Typ-1-Diabetes zur Verfügung, und die Betroffenen benötigen ihr Leben lang exogenes Insulin. Bestehende Behandlungsmethoden zielen auf die Verminderung der T-Zell-Reaktivität in frühen Krankheitsstadien ab, wenn die Langerhans-Inseln noch nicht zerstört sind. Immunsuppressionstherapien zeigen keine dauerhafte Wirkung und schädigen das Immunsystem der Betroffenen. „Neu an DIRECtA ist, dass das Potenzial der Cannabinoid-Arzneimittel zur Prävention/Vermeidung der Insulitis bei Autoimmunangriffen bei Diabetes erforscht wird“, betont Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiatin Isabel González-Mariscal. Der vorgeschlagene Ansatz zielt auf die Modulation der eigenen Betazell-Reaktivität ab und konzentriert sich nicht einfach nur auf das Immunsystem. Die Stipendiatin ist aktiv an der entsprechenden Forschung beteiligt und wirkte an zahlreichen Publikationen zu diesem Thema mit. Zwar wurden Cannabinoid-Arzneimittel im Rahmen der Behandlung von Adipositas zur Verbesserung von Schlüsselparametern wie Triglyceriden, HDL-Cholesterin und Insulinresistenzen verabreicht, doch Nebenwirkungen und unzureichende Erkenntnisse zur Wirkungsweise führten zur Rücknahme vom Markt. DIRECtA lieferte wichtige mechanistische Erkenntnisse über die Rolle des Endocannabinoid-Systems bei der Insulitis und der Entwicklung des Typ-1-Diabetes – ein Schritt in Richtung Marktöffnung für Cannabinoid-Arzneimittel. Das Forschungsteam untersucht derzeit den Status des Endocannabinoid-Systems in den Leukozyten von Menschen, bei denen kürzlich Typ-1-Diabetes ausbrach, sowie die Fähigkeit der Cannabinoide, der Insulitis in isolierten menschlichen Langerhans-Inseln von gesunden Spendern entgegenzuwirken. Insgesamt unterstützen die Projektmaßnahmen die Erforschung dieser Strategie in klinischen Prüfungen zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der an Cannabinoid-Rezeptoren ansetzenden Verbindungen zur Prävention des Typ-1-Diabetes.
Schlüsselbegriffe
DIRECtA, Insulitis, Typ-1-Diabetes, Cannabinoid-Arzneimittel, Diabetes, Betazellen der Bauchspeicheldrüse, Endocannabinoid, Cannabinoid-Rezeptor, Entzündung, Typ-2-Diabetes
