I farmaci cannabinoidi contro il diabete di tipo 1
In origine, il sistema endocannabinoide è stato descritto nel coinvolgimento degli effetti psicotropi della cannabis. Tuttavia, prove sempre più numerose evidenziano il suo ruolo nella modulazione del metabolismo e nell’omeostasi energetica, così come nella modulazione dei processi centrali coinvolti nella patofisiologia dell’infiammazione e dell’apoptosi correlate al diabete. La via di segnalazione a valle è innescata tramite i recettori cannabinoidi CB1R e GPR55, presenti sulle cellule beta e responsabili della funzione e della proliferazione delle medesime cellule, e CB2R, presente principalmente nelle cellule immunitarie e nelle cellule beta, che regola la loro attivazione.
Intervenire sui recettori cannabinoidi nelle cellule beta pancreatiche
I farmaci che intervengono su questi recettori migliorano le malattie autoimmuni tra cui la sclerosi multipla, il morbo di Crohn e l’artrite reumatoide, mentre il blocco farmacologico di CB1R era persino utilizzato nella pratica clinica per trattare l’obesità complicata. Da segnalare, l’infiammazione cronica di basso grado sta emergendo come un fattore centrale nella patogenesi del diabete di tipo 2 (T2D, Type 2 Diabetes). Esperimenti in vivo in un modello animale con prediabete hanno contribuito a individuare l’infiammazione come un processo cellulare importante che viene modulato dai farmaci cannabinoidi. L’obiettivo principale del progetto DIRECtA, che è stato intrapreso grazie al supporto del programma Marie Skłodowska-Curie (MSC) e a quello di agenzie finanziatrici regionali e nazionali, consisteva nello studiare l’incidenza dei recettori cannabinoidi (CBR, CannaBinoid Receptor) che intervengono sull’insulite e sulla comparsa del diabete di tipo 1 (T1D, Type 1 Diabetes). «Abbiamo ipotizzato che l’utilizzo di farmaci che intervengono sui CBR potesse essere un trattamento potente per prevenire l’insulite, preservare le cellule beta e fermare la progressione verso la perdita di produzione di insulina endogena», spiega Francisco Javier Bermúdez-Silva, responsabile del team nel laboratorio ospite. I ricercatori hanno usato una combinazione di strategie che intervengono sulla genetica e sulla farmacologia dei CBR per decifrare i vantaggi potenziali dei cannabinoidi nel T1D. I ricercatori hanno trattato topi transgenici privi di CB1R solo nelle cellule beta pancreatiche, topi diabetici non obesi (NOD, Non-Obese Diabetic) e topi sani con cannabinoidi sintetici e hanno analizzato l’esito. In generale, hanno scoperto che il blocco di CB1R o l’attivazione di CB2R o GPR55 riduce l’infiammazione tra le isole e ritarda la progressione dell’insulite e l’insorgere del T1D.
Significato e direzione futuri del progetto
Attualmente non esistono strategie per prevenire o trattare il T1D e i pazienti hanno bisogno di iniezioni di insulina esogena per tutta la vita. I trattamenti esistenti sono volti a ridurre la reattività delle cellule T nelle prime fasi della malattia, quando le isole non sono ancora distrutte. L’immunosoppressione non dimostra effetti duraturi e ha delle ripercussioni dannose sul sistema immunitario del paziente. «La novità di DIRECtA risiede nello scoprire il potenziale dei farmaci cannabinoidi nel prevenire o evitare l’insulite durante un attacco autoimmune nel diabete», sottolinea Isabel González-Mariscal, la borsista MSC. L’approccio proposto è volto a modulare la reattività delle stesse cellule beta e non semplicemente a concentrarsi sul solo sistema immunitario. La borsista ha preso parte attivamente nella ricerca correlata e ha contribuito a diverse pubblicazioni sull’argomento. Anche se i farmaci cannabinoidi sono stati somministrati a pazienti obesi, migliorando i parametri di rilievo quali trigliceridi, colesterolo HDL e insulino resistenza, gli effetti indesiderati e la mancanza di conoscenze sul loro modo di azione hanno portato al loro ritiro dal mercato. DIRECtA ha fornito indizi importanti sulla meccanica nel ruolo del sistema endocannabinoide nell’insulite e nello sviluppo del T1D, un passo verso l’apertura del mercato ai farmaci cannabinoidi. Attualmente i ricercatori stanno analizzando lo stato del sistema endocannabinoide nei globuli bianchi provenienti dalle persone con recente insorgenza di T1D, oltre a valutare l’abilità dei cannabinoidi nel contrastare l’insulite in isole di esseri umani isolati da donatori sani. Nel complesso, le attività del progetto supporteranno lo studio di questa strategia in sperimentazioni cliniche per valutare l’efficacia e la sicurezza dei composti mirati sui cannabinoidi nella prevenzione del T1D.
Parole chiave
DIRECtA, insulite, T1D, farmaci cannabinoidi, diabete, cellule beta pancreatiche, endocannabinoide, recettore cannabinoide, infiammazione, T2D
