Faire avancer la synthèse chimique dans la découverte de médicaments basée sur des fragments
La découverte de médicaments basée sur des fragments implique le criblage de banques de composés à faible poids moléculaire ou de fragments ayant un effet contre la cible d’intérêt. Les «candidats» identifiés présentent souvent une affinité faible, des étapes ultérieures d’optimisation et d’expansion sont donc nécessaires pour produire des molécules dotées d’une affinité accrue avec la cible.
De nouvelles réactions chimiques pour transformer les petites molécules en vrais médicaments
Le projet de recherche SYNFOS, entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC), entend renforcer la boîte à outils de réactions chimiques employée par les scientifiques dans la découverte de médicaments basée sur des fragments. «L’un des défis de taille reposait sur le fait que, normalement, il n’est pas possible de transformer des fragments candidats directement en molécules plus grandes», explique Adam Nelson, hôte du projet SYNFOS. La boîte à outils standard de réactions est adaptée à l’ajout de groupes dans des atomes d’oxygène et d’azote, mais souvent ces derniers interagissent directement avec les protéines d’intérêt, c’est pourquoi il ne faut pas les modifier. Par conséquent, les scientifiques construisent des molécules «matures» par synthèse de novo, bien qu’il serait préférable d’ajouter de nouveaux groupes directement au fragment «candidat» pour obtenir des molécules ayant la taille d’un médicament. Afin de répondre à cette contrainte, Alexandre Trindade, titulaire d’une bourse MSC, a mis au point de nouvelles réactions de transformation qui permettent le développement direct de fragments cycliques. Ces réactions activent des liaisons carbone-hydrogène saturées et non réactives, et incorporent de petits groupes dotés de fonctionnalités bioactives ou médicinales. L’utilisation de cette méthodologie sur des nouveaux fragments candidats de la kinase aurora A a obtenu des résultats prometteurs, les molécules ayant démontré une liaison accrue à la protéine cible.
Perspectives pour la boîte à outils synthétique SYNFOS
«Il existe de nombreuses petites molécules possibles; même s’il était possible de toutes les synthétiser, il n’y aurait pas assez de matériaux sur Terre pour faire une seule copie de toutes les molécules ayant la taille d’un médicament», souligne M. Nelson. La découverte de médicaments basée sur des fragments apporte une solution à ce problème: elle donne la possibilité aux scientifiques de ce domaine de commencer avec des fragments ayant environ la moitié de la taille des médicaments traditionnels. Toutefois, la boîte à outils de réactions disponible actuellement pour la chimie médicinale est plutôt limitée, c’est pourquoi de nouvelles méthodes utiles revêtent une grande importance. Le projet SYNFOS est parvenu à développer une méthodologie pour ajouter de nouvelles fonctionnalités directement dans les fragments candidats. Cela permet l’exploration de nouvelles régions de l’espace chimique afin d’identifier et d’évaluer des molécules qui, autrement, ne pourraient pas être découvertes. Cette méthode est susceptible de se traduire par des médicaments candidats ayant plus de possibilités d’être commercialisés. Selon M. Nelson, la prochaine étape consiste à démontrer que les méthodes synthétiques de SYNFOS peuvent être automatisées, une caractéristique indispensable dans la découverte moléculaire. Elle permettra aux chercheurs des organismes de découverte de médicaments d’utiliser à haut débit cette boîte à outils dans de nombreux projets de découverte basée sur des fragments. Pour y parvenir, le groupe de M. Nelson collabore avec des équipes interdisciplinaires composées de biologistes structurels et de chimistes médicinaux. Les activités de diffusion sont essentielles pour prouver le potentiel des méthodes synthétiques de SYNFOS. «Pour concrétiser l’impact à long terme des livrables du projet, ces derniers doivent être mis en place dans la découverte de nouveaux médicaments qui abordent spécifiquement des besoins médicaux insatisfaits», conclut-il.
Mots‑clés
SYNFOS, découverte de médicaments, découverte de médicaments basée sur des fragments, petites molécules, boîte à outils de réactions, synthèse organique