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Synthetic toolkit for fragment oriented synthesis

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Verbesserung der chemischen Synthese in der fragmentbasierten Wirkstoffentwicklung

Die überwiegende Mehrzahl der verschriebenen Medikamente sind niedermolekulare Arzneimittel. Zur Vereinfachung der Suche nach diesen Arzneimitteln will eine europäische Forschungsgruppe nun mit viel kleineren Molekülen beginnen. Dies soll mithilfe der sogenannten fragmentbasierten Wirkstoffentwicklung geschehen.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Die fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung beinhaltet das Screening von Bibliotheken nach Verbindungen oder Fragmenten mit niedrigem Molekulargewicht gegen das interessierende Target. Da die gefundenen „Treffer“ meist nur eine geringe Affinität zeigen, sind weitere Schritte zur Optimierung und Erweiterung notwendig, um Moleküle mit höherer Affinität für das bestimmte Target zu erzeugen.

Neuartige chemische Reaktionen zur Überführung kleiner Moleküle in echte Arzneimittel

Das Forschungsprojekt SYNFOS wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt und diente der Verbesserung der für die fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung angewendeten chemischen Reaktionen. „Eine wesentliche Herausforderung ist, dass es generell nicht möglich ist, die gefundenen Fragmente direkt in größere Moleküle zu überführen“, erklärt Adam Nelson, der Veranstalter des Projekts SYNFOS. Die Standardreaktionen eignen sich für die Bindung von Gruppen an Stickstoff- und Sauerstoffatome, aber diese interagieren häufig direkt mit dem interessierenden Protein, weshalb sie unmodifiziert bleiben müssen. Daher „züchten“ die Forschenden Moleküle durch eine De-novo-Synthese, auch wenn das direkte Hinzufügen von Gruppen in die gefundenen Fragmente zur Erstellung von Molekülen in Medikamentengröße vorzuziehen wäre. Um diese Schwachstelle zu beseitigen, entwickelte Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Alexandre Trindade mehrere neue Transformationsreaktionen, die die direkte Erzeugung zyklischer Fragmente ermöglichen. Durch diese Reaktionen werden nichtreaktive gesättigte Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen aktiviert und kleine Gruppen mit bioaktiven oder medikamentenähnlichen Funktionen integriert. Die Nutzung dieser Methodik für neu gefundene Fragmente für die Aurora-A-Kinase hat vielversprechende Ergebnisse hervorgebracht. Dabei zeigten Moleküle eine verbesserte Bindung an das Targetprotein.

Aussichten für die SYNFOS-Synthese

„Es gibt sehr viele mögliche kleine Moleküle. Selbst wenn wir sie alle synthetisieren könnten, gäbe es auf der Welt nicht genügend Material, um auch nur eine Kopie jedes möglichen Moleküls in Arzneimittelgröße zu erstellen“, erläutert Nelson. Dieses Problem kann mithilfe der fragmentbasierten Wirkstoffentwicklung gelöst werden: Sie ermöglicht es den Forschenden in der Wirkstoffentwicklung, mit Fragmenten, die etwa halb so groß sind wie herkömmliche Arzneimittel, zu beginnen. Die aktuell verfügbaren Reaktionen für die medizinische Chemie sind jedoch recht begrenzt. Nützliche neue Methoden sind daher von erheblichem Wert. Im Rahmen von SYNFOS wurde erfolgreich eine neue Methodik zum Einfügen neuartiger Funktionalität direkt in die gefundenen Fragmente entwickelt. Das ermöglicht die Erforschung neuer Regionen des chemischen Raums, um die Identifikation und Beurteilung von Molekülen zu ermöglichen, die sonst nicht gefunden werden könnten. Diese können dann in Wirkstoffkandidaten überführt werden, die mit höherer Wahrscheinlichkeit Marktreife erreichen. Laut Nelson ist der nächste Schritt, zu zeigen, dass die Synthesemethoden von SYNFOS automatisiert werden können – eine dringend benötigte Eigenschaft in der Molekülentwicklung. Dadurch werden Forschende in Einrichtungen der Wirkstoffentwicklung diese Reaktionen in vielen Projekten zur fragmentbasierten Entwicklung mit hohem Durchsatz nutzen können. Um dieses Ziel zu erreichen, arbeitet die Gruppe um Nelson mit interdisziplinären Teams aus der Strukturbiologie und medizinischen Chemie zusammen. Verbreitungsmaßnahmen sind dabei entscheidend, um die Leistungsfähigkeit der Synthesemethoden von SYNFOS unter Beweis zu stellen. „Um die langfristigen Auswirkungen der Projektergebnisse zu entfalten, müssen sie in der Entwicklung neuer Arzneimittel umgesetzt werden, die speziellem, bisher nicht gedecktem medizinischem Bedarf begegnen“, schließt er.

Schlüsselbegriffe

SYNFOS, Wirkstoffentwicklung, fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung, kleine Moleküle, Reaktionen, organische Synthese

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