Progredire nella sintesi chimica nella scoperta di farmaci mediante l’analisi dei frammenti
La scoperta di farmaci mediante l’analisi dei frammenti presume lo screening di raccolte di composti a basso peso molecolare o frammenti rispetto al bersaglio di interesse. Le «scelte» rilevate di solito presentano una debole affinità, quindi sono necessari i passaggi successivi di ottimizzazione ed espansione per generare molecole con un’affinità più elevata per il bersaglio specifico.
Nuove reazioni chimiche per espandere le piccole molecole in veri farmaci
Il progetto di ricerca SYNFOS è stato intrapreso con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie (MSC) per migliorare la serie di strumenti per la reazione chimica che gli scienziati impiegano nella scoperta di farmaci mediante l’analisi dei frammenti. «Una delle sfide principali è che di solito non è possibile espandere i frammenti scelti direttamente in molecole più grandi», spiega Adam Nelson, che ha ospitato il progetto SYNFOS. La serie di strumenti standard per le reazioni è adatta per aggiungere gruppi agli atomi di azoto e ossigeno, ma questi spesso interagiscono direttamente con la proteina di interesse, quindi devono essere lasciati inalterati. Pertanto, gli scienziati costruiscono molecole «cresciute» tramite sintesi ex novo, sebbene sia preferibile aggiungere nuovi gruppi direttamente al frammento «scelto» per ottenere molecole delle dimensioni di un farmaco. Per affrontare questo limite, Alexandre Trindade, borsista MSC, ha sviluppato diverse nuove reazioni di trasformazione che consentono la crescita diretta di frammenti ciclici. Queste reazioni attivano i legami di carbonio e idrogeno saturati non reattivi e includono piccoli gruppi con funzionalità bioattive o connesse a fini terapeutici. La valorizzazione di questa metodologia sui nuovi frammenti scelti per l’Aurora chinasi A ha prodotto risultati promettenti, con molecole che hanno dimostrato legami migliori con la proteina target.
Prospettive per la serie di strumenti sintetici di SYNFOS
«Esistono così tante piccole molecole possibili; anche se fosse fattibile sintetizzarle tutte, non c’è abbastanza materiale sulla Terra per produrre solo una copia di ogni possibile molecola delle dimensioni di un farmaco», spiega Nelson. La scoperta di farmaci mediante l’analisi dei frammenti è una soluzione a questo problema, dando agli scienziati scopritori di farmaci l’occasione di iniziare con frammenti grandi circa la metà dei farmaci tradizionali. Tuttavia, la serie di strumenti di reazione attuale per la chimica farmaceutica è piuttosto ristretta, pertanto nuovi metodi utili hanno un valore notevole. SYNFOS ha sviluppato con successo la metodologia per aggiungere nuove funzionalità direttamente nei frammenti scelti. Questo consente di studiare nuove regioni dello spazio chimico per consentire l’individuazione e la valutazione di molecole che non potrebbero altrimenti essere trovate. Ciò ha il potenziale di tradurre in farmaci candidati quelle che hanno più probabilità di raggiungere il mercato. Secondo Nelson, i passi successivi consistono nel dimostrare che i metodi sintetici di SYNFOS possono essere automatizzati, una caratteristica indispensabile nella scoperta molecolare. Questo consentirà ai ricercatori nelle organizzazioni sulla scoperta di farmaci di usare questa serie di strumenti in molti progetti sulla scoperta mediante l’analisi dei frammenti su larga scala. Per ottenere tutto ciò, Il gruppo di Nelson sta collaborando con gruppi interdisciplinari di biologi strutturali e chimici farmaceutici. Le attività divulgative sono fondamentali per dimostrare la potenza dei metodi sintetici di SYNFOS. «Per realizzare l’incidenza a lungo termine nelle prestazioni previste del progetto, i metodi sintetici devono essere attuati nella scoperta di nuovi farmaci per affrontare esigenze mediche specifiche non soddisfatte», conclude Nelson.
Parole chiave
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