Un sistema intelligente di distribuzione delle molecole che passa tra stati attivi e dormienti, a seconda dell’ambiente
In chimica, per auto-immolazione si intende la scomposizione chimica dei composti nei loro componenti in una sequenza a cascata testa-coda come la combustione di una miccia. Il processo ha suscitato grande interesse nella ricerca di sistemi di rilascio controllato per la distribuzione di farmaci, l’imaging biologico e il rilascio di nutrienti o pesticidi in agricoltura. Ulteriori applicazioni includono lo sviluppo di materiali polimerici degradabili quali materie plastiche, rivestimenti e nanoparticelle.
Controllo dell’auto-immolazione in risposta al pH
I composti in grado di subire l’auto-immolazione contengono un linker chimico che collega un gruppo protettivo clivabile da stimoli, il «trigger», a una molecola di «carico utile» quale un farmaco. Il linker serve per accelerare la rimozione del trigger in seguito all’esposizione a uno stimolo idoneo quale pH, temperatura o enzimi. Le proprietà steriche e chimiche del linker predeterminano la cinetica di auto-immolazione che, quando attivata, provoca un rilascio ininterrotto del carico utile, indipendentemente dall’ambiente. Intrapreso con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie (MSC), uno degli obiettivi del progetto Multi-SIP Hydrogel era quello di controllare dinamicamente la cinetica dell’auto-immolazione utilizzando stimoli esterni. «Volevamo controllare la reazione di decomposizione del linker, e quindi il rilascio del carico utile, in risposta a uno specifico stimolo transitorio o mutevole», spiega Derrick Roberts, borsista di ricerca MSC. Il progetto è stato una collaborazione tra il Karolinska Institute e il gruppo della www.stevensgroup.org (professoressa Molly Stevens) presso l’Imperial College di Londra. I ricercatori hanno sfruttato il fatto che i linker auto-immolativi contengono residui sensibili ai cambiamenti di acidità. Essi hanno sintetizzato i linker la cui cascata di auto-immolazione, e quindi il rilascio del carico utile, può essere messa in pausa e riavviata, in base all’acidità dell’ambiente.
Ottimizzazione del linker per applicazioni future
Il design degradabile del linker consente di attivare e disattivare rapidamente la cascata di auto-immolazione, garantendo così che la distribuzione del carico utile proceda solo in condizioni ambientali specifiche. Si tratta di un’innovazione significativa nel settore: questo livello di controllo dinamico del pH sul rilascio del carico utile non è mai stato esplicitamente dimostrato prima. È importante sottolineare che questo lavoro ha potenziali applicazioni biologiche in situazioni in cui i cambiamenti del pH guidano il rilascio di farmaci. Nella guarigione delle ferite, ad esempio, un linker auto-immolativo sensibile al pH potrebbe garantire un rapido rilascio del carico utile iniziale, mentre l’attenuazione e la riattivazione procederebbero in base alle mutevoli esigenze della ferita, evitando il rischio di sovradosaggi. I linker auto-immolativi possono anche essere congiunti per formare tipi speciali di polimeri rapidamente degradabili. Al contrario, i polimeri degradabili convenzionali si scompongono in frammenti più piccoli per periodi di tempo molto più lunghi perché non esiste un meccanismo a cascata per la loro decomposizione. «Per sfruttare in modo efficiente il nostro linker in applicazioni biologiche, sono necessarie ulteriori ottimizzazioni in termini di solubilità in acqua, intervallo di risposta del pH e citotossicità dei prodotti di auto-immolazione», sottolinea Roberts. Questo è l’obiettivo del suo nuovo gruppo presso l’Università di Sydney, dove sta anche studiando l’applicazione di linker auto-immolativi incampi quali l’agricoltura e i rivestimenti sensibili agli stimoli. La sua attuale sovvenzione Australian Research Council Early Career è finalizzata all’utilizzo di linker e polimeri auto-immolativi per innescare trasformazioni morfologiche controllate di nanoparticelle polimeriche autoassemblate. Egli prevede, «il controllo della morfologia delle nanoparticelle, e quindi della funzione, per alimentare lo sviluppo di nuove nanotecnologie responsive agli stimoli».
Parole chiave
Multi-SIP Hydrogel, linker, auto-immolazione, farmaco, rilascio controllato, nanoparticelle
