Erkenntnisse über Zellen wegweisend zu neuen Krebstherapieansätzen
Teilt sich eine Zelle, bildet sie eine Spindel, die aus Mikrotubuli besteht. Diese Mikrotubuli wirken im Inneren der Zellen wie Förderbänder und versetzen über spezielle Anheftungsproteine Chromosomen in Bewegung, also Strukturen, die aus DNA-Molekülen bestehen. Letzere enthalten unser genetisches Material. Versuche, diesen Prozess und die Rolle der Mikrotubuli bei der Chromosomenteilung grundlegend zu durchschauen, wurden erst vor Kurzem aufgrund der Verfügbarkeit modernster Mikroskopie- und Lasermikrochirurgieverfahren möglich. Iva Tolić, Professorin für Biologie am Ruđer-Bošković-Institut in Zagreb, Kroatien, und Koordinatorin des Projekts NewSpindleForce wollte mithilfe dieser technischen Fortschritte ihre Hypothese überprüfen, dass die von ihr als „brückenbildende Mikrotubuli“ bezeichnete neue Klasse von Mikrotubuli eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt. „Ich war mir sicher, dass Erkenntnisse über die Funktion der brückenbildenden Mikrotubuli bei den Chromosomenbewegungen nicht nur Licht in den Mechanismus der Chromosomentrennung bringen werden, sondern auch die Tür zu neuen Krebsbekämpfungsstrategien aufstoßen könnten“, berichtet sie. „Für die Chemotherapie ist die Spindel bereits ein wichtiges Ziel.“
Supermoderne Verfahren
Im Rahmen des Projekts wurden neue Verfahren zum Beobachten und Manipulieren von Spindeln entwickelt. Dazu zählten die Expansionsmikroskopie der Spindel, das Laserschneiden von Spindelmikrotubuli zu deren Ablösung und die akute Entfernung von Spindelproteinen mittels Optogenetik. Bei diesen biologischen Verfahren wird Licht zur Steuerung des Zellverhaltens eingesetzt. „Für die wissenschaftliche Gemeinschaft werden diese technischen Entwicklungen wertvolle Ressourcen sein“, betont Tolić. Das Projekt NewSpindleForce konnte anhand der Kombination aus theoretischen Modellen und diesen neuen Technologien nachweisen, dass es tatsächlich brückenbildende Mikrotubuli gibt, die eine Hauptrolle dabei spielen, die Chromosomenausrichtung in der Mitte der Spindel zu fördern. Mit den Experimenten des Teams konnte außerdem ein weiterer Mechanismus ermittelt werden, der die Chromosomentrennung in menschlichen Zellen lenkt. „Unsere Arbeit ergab, dass brückenbildende Mikrotubuli wie die Schiebleiter eines Feuerwehrfahrzeugs auseinandergleiten“, erklärt Tolić. „Diese Verschiebbarkeit unterstützt die Trennung der Chromosomen. Wir entdeckten, dass zwei Typen mitotischer Motoren, d. h. sich entlang der Mikrotubuli bewegender Proteine, das Gleiten dieser brückenbildenden Mikrotubuli lenken. Dieser Mechanismus übernimmt daher wichtige Aufgaben bei der Teilung menschlicher Zellen.“ Im Endeffekt kam das Projektteam zu der unerwarteten Erkenntnis, dass die Spindel chiral, oder asymmetrisch, ist. „Wir konnten beobachten, dass sich die Mikrotubulibündel entlang einer linksdrehenden helixförmigen Bahn verwinden“, fügt Tolić hinzu. „Daraus konnten wir schlussfolgern, dass in der Spindel zusätzlich zu den Schub- und Zugkräften auch Rotationskräfte wirken.“
Die Zellteilung verstehen
Die innerhalb von NewSpindleForce entwickelten neuen Konzepte und Methoden versprechen nicht nur ein besseres Verständnis der Spindeln und der Zellteilung, sondern auch der Gründe, warum bei der Chromosomentrennung Fehler auftreten. Dazu erläutert Tolić: „Wir haben herausgefunden, dass die gleichzeitige Störung von zwei Motorproteintypen zu einem totalen Misslingen der Chromosomentrennung aufgrund blockierter Spindelelongation führt. Diese Fehler sind für mehrere schwere Krankheiten charakteristisch. Aufzudecken, wo sie entstehen, ist von großem Interesse und könnte möglicherweise neue medizinische Anwendungen nach sich ziehen.“ Dank des ERC-finanzierten Projekts konnte Tolić vier Doktorandinnen und Doktoranden einstellen sowie je eine Stelle für promovierte Nachwuchsforschung, wissenschaftliche Leitung und Laborleitung besetzen. „Dieses Projekt hat die Karrieren aller Teilnehmenden erheblich vorangebracht“, stellt sie fest. „Drei junge Forscherinnen und Forscher erhielten während der Arbeit an diesem Projekt einen Doktorgrad, und auch eine Assistenzprofessur wurde vergeben.“ Zudem ist sie zuversichtlich, dass diese Grundlagenforschung die Basis für wichtige zukünftige Arbeiten zum Thema Zellteilung sein wird. „Meine Forschungsgruppe wäre ohne dieses ERC-Projekt wesentlich kleiner“, sagt sie. „Dieses Projekt hat mir dabei geholfen, neue Ideen und Methoden für zukünftige Projekte zu entwickeln – und das ist das Wichtigste.“
Schlüsselbegriffe
NewSpindleForce, Zelle, Chromosom, Spindel, Proteine, Krankheiten, Krebs, genetisch, DNA, DNS
