Studie zur Frühentwicklung des Darms liefert neue therapeutische Ansätze für Folgeerkrankungen
Der sogenannten Darmflora (Mikrobiom) kommt eine bedeutsame Rolle für die menschliche Gesundheit zu, da die Stoffwechselaktivität von Darmbakterien direkten Einfluss auf die Verdauungs-, Darmbarrieren- und Immunfunktion hat. Störungen der Darmflora (z. B. aufgrund schlechter Ernährung oder Medikamenteneinnahme) können die Resistenz gegen Krankheitserreger schwächen und Krankheiten wie Adipositas oder Typ-2-Diabetes begünstigen. Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützte Projekt BESIDE untersuchte die Besiedlung mit Bakterien als Einflussfaktor auf die frühe Entwicklung des Magen-Darm-Trakts. Schwerpunkt war dabei das bakterielle Enzym Gallensalzhydrolase (BSH), das die chemische Zusammensetzung von Gallensäuren verändern kann. So wurden durch Identifizierung der daran beteiligten Signalwege und Mechanismen Zusammenhänge zwischen bakterieller BSH und Differenzierung des Darmepithels aufgedeckt.
Signalübertragung zwischen Bakterien und Wirt
Frühere Untersuchungen der Fachgruppe am University College Cork hatten gezeigt, dass viele Darmbakterien BSH bilden, insbesondere Bakterien, die den Darm unmittelbar nach der Geburt besiedeln. „BSH dürfte damit ein potenzielles Selektionsmerkmal der bakteriellen Besiedlung sein“, erklärt María Ángeles Núñez Sánchez, MSCA-Stipendiatin und Forschungsleiterin am koordinierenden University College Cork. Die Laborarbeit von BESIDE demonstrierte, dass BSH-positive Bakterien die Signalgebung wirtsspezifischer Gallensäuren verändern. Wirtszellen besitzen auch die Fähigkeit, aus Gallensäuren chemische Signale des Körpers abzuleiten, ähnlich der hormonellen Signalgebung. Somit profitieren Darmbakterien von der BSH-Aktivität, da sie einerseits das Darmklima verbessert, andererseits aber auch den Wirtsstoffwechsels über Veränderungen der Signalfunktion von Gallensäuren reguliert. BESIDE entwickelte 3D-Modelle und wandte sie auf mehrere Gallensäuren an, die in Verbindung mit der BSH-Aktivität stehen. Anschließend wurde untersucht, wie sich diese Veränderungen auf die Zellfunktion auswirken. Hierfür isolierte man mit mittels modernster Durchflusszytometrie Stammzellen aus dem Darm und legte 3D-Zellkulturen an, die die Epithelschicht des Magen-Darm-Trakts repräsentieren. Mittels Zellbildgebung konnten die genauen, an dieser Wechselwirkung zwischen Wirt und BSH-produzierenden Bakterien beteiligten Mechanismen bestimmt werden. Ausschlaggebend hierfür war der Nachweis spezifischer Marker für Differenzierung und Zellreifung. Die Forschungsgruppe arbeitete auch mit keimfreien Mausmodellen, bei denen die BSH-Komponente von Darmbakterien verändert wurde, um dann die Wirkung auf den Wirt zu beobachten und auszuwerten. „Bei der Ausreifung des Magen-Darm-Trakts findet eine sehr komplexe Reaktion des Wirtsorganismus statt. Die Entwicklung in diesen frühen Stadien wird nicht nur von der BSH-Aktivität beeinflusst, sondern auch vom Immunsystem des Wirts“, erklärt Núñez Sánchez. „In unseren Tests konnten wir wirtsspezifische Signalwege identifizieren, die über den bakteriellen Gallenstoffwechsel verändert werden könnten.“
Bedeutung für die Medizin
Eine gestörte Darmflora in der frühen Entwicklung wurde bereits in Zusammenhang mit Langzeiterkrankungen wie Asthma und vor allem im Kindesalter auftretende Allergien gebracht. „Aufgrund der hohen Kosten für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine gestörte Darmflora zurückgehen, könnte dies von enormer Bedeutung für die Medizin sein. Frühe Korrekturen mittels bakterieller oder biochemischer Intervention könnten sich als effektive neue Therapien etablieren oder auch der Prävention verschiedenster Krankheiten dienen“, fügt sie hinzu. Nun will das Team untersuchen, wie sich der komplexe Prozess der mikrobiellen Besiedlung auf die Immunabwehr des Wirts auswirkt. Dabei liegt der Schwerpunkt auf Metaboliten, die auch für die Prognose und Prävention von Krankheiten, die auf einem Ungleichgewicht der Darmflora im Kindesalter beruhen, entscheidend sein könnten.
Schlüsselbegriffe
BESIDE, Darmflora, Mikrobiom, Magen-Darm-Trakt, Immunsystem, hormonelle Signalgebung, Krankheitserreger, Adipositas, Typ-2-Diabetes, BSH, Zytometrie, Stammzellen, Asthma, Allergien
