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Production and Testing of humAn-derived Neurons and brain organoids: advanced model probing in neurodevelopmental disorders

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Les organoïdes cérébraux constituent de solides modèles 3D pour l’étude du neurodéveloppement chez l’humain

Les chercheurs dans le domaine des troubles du développement neurologique pourraient dans l’idéal accéder directement au cerveau en développement afin de comprendre ce qu’il s’y passe. Le projet ProTeAN a contribué à l’élaboration de la future solution idéale: des modèles 3D de cerveaux appelés organoïdes.

Santé

Le fait que les chercheurs ne disposent pas d’un accès direct au tissu cérébral humain permettant d’étudier l’autisme et d’autres troubles du neurodéveloppement aux niveaux moléculaire et cellulaire, constitue un obstacle à une meilleure compréhension de ces pathologies. Une dépendance aux modèles animaux s’est ainsi installée, mais ces derniers ne sont pas totalement comparables aux humains. Toutefois, le projet ProTeAN, soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a pu bénéficier des récentes découvertes en matière d’utilisation de cellules souches pour créer des modèles 3D appelés organoïdes. Les organoïdes sont capables d’imiter le développement du cerveau humain. Ils sont également en mesure d’acquérir des fonctions cérébrales développées, comme la formation de réseaux neuronaux activés. L’équipe a produit ses organoïdes cérébraux à partir de cellules souches dentaires, prélevées sur des dents de lait ou de sagesse. «Ce modèle nous amène à penser que nous sommes en bonne voie pour mieux comprendre la biologie humaine des troubles du neurodéveloppement», déclare Catarina Seabra. Rattachée à l’hôte du projet, le Centre de neurosciences et de biologie cellulaire de l’université de Coïmbre, au Portugal, elle est également boursière de ce projet. L’équipe a mis en place la première biobanque de cellules souches dentaires au Portugal en vue de l’étude des troubles cérébraux. Elle a obtenu l’approbation déontologique de l’hôpital pédiatrique et de l’université de Coïmbre. Cette approbation a permis à l’équipe de reprogrammer les cellules afin de s’assurer de leur capacité à devenir virtuellement n’importe quel type de cellule, soit des cellules dites pluripotentes. La biobanque contient des cellules souches dentaires qui ont été collectées au sein de groupes de patients autistes et de groupes de contrôle. Ces cellules avaient déjà constitué une ressource vitale pour le projet Syn2Psy, financé par l’UE. L’équipe a été interrogée par des chaînes de télévision nationales, telles que RTP (site web en portugais) et SIC (site web en portugais). Ces programmes ont touché une audience de plus d’un million de spectateurs au Portugal.

Des cellules souches dentaires aux organoïdes cérébraux

L’objectif de ProTeAN était de créer des organoïdes cérébraux qui permettraient aux neurones, les éléments de base du cerveau, de croître dans un environnement 3D et de former les structures complexes que l’on retrouve chez les humains. La composition de l’organoïde, de même que les propriétés neuronales telles que la complexité et la communication pouvaient ensuite faire l’objet de tests en laboratoire. La comparaison entre les échantillons de patients et les échantillons de contrôle est susceptible de faire apparaître les altérations qui se produisent au cours du développement neuronal ou de la communication dans le cadre de l’autisme. Pour garantir leur pertinence, les cellules souches dentaires ont été caractérisées par cytométrie en flux, une technique permettant d’identifier les protéines à la surface des cellules, et par RT-PCR quantitative, une méthode employée pour détecter les protéines codées par des gènes. Ces cellules ont ensuite été induites pour devenir des cellules souches pluripotentes et être utilisées pour créer les organoïdes cérébraux 3D. «Nous avons constitué des calendriers stratégiques afin de mieux comprendre les étapes majeures du développement des organoïdes. Nous avons appris que les organoïdes cérébraux expriment des marqueurs neuronaux développés au bout de trois mois. Cela montre leur potentiel en tant que solides modèles de neurodéveloppement. Mais nous n’avons constaté une activité électrique complexe que dans les organoïdes âgés de six mois», ajoute Catarina Seabra.

Vers une médecine personnalisée

Le travail réalisé par le projet pourrait contribuer à l’amélioration de la santé et du bien-être de toutes les personnes vivant avec ces troubles du développement neurologique, réduisant ainsi leur impact social et économique. «À l’avenir, nous pensons pouvoir utiliser des organoïdes cérébraux issus de patients, afin de concevoir et de tester des thérapies personnalisées. Aujourd’hui, nous nous concentrons sur l’amélioration de notre compréhension des modifications moléculaires et cellulaires dans les troubles du neurodéveloppement à un niveau fondamental», explique João Peça, responsable du projet. À cette fin, l’équipe analyse les cellules de patients de sa biobanque qui présentent des altérations génétiques liées au risque d’autisme, afin de mieux comprendre le circuit neuronal et les processus biologiques concernés par ces modifications génétiques.

Mots‑clés

ProTeAN, organoïde, autisme, neurodéveloppement, neurone, cerveau, modèle 3D, cellules souches, pluripotent, thérapies personnalisées, biobanque

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