Thérapie génique pour l’épilepsie: aller au-delà des traitements de pointe actuels
L’épilepsie est associée à une augmentation de l’excitabilité du cerveau, qui entraîne des crises récurrentes et non provoquées, dont l’étiologie est le plus souvent inconnue. Les manifestations de la maladie sont très variables et le traitement conventionnel implique notamment l’utilisation de médicaments antiépileptiques qui aident à réduire la gravité et la fréquence des crises. Toutefois, l’efficacité thérapeutique des approches pharmacologiques actuelles n’est pas satisfaisante pour un nombre important d’individus qui peuvent développer une résistance aux médicaments disponibles, ce qui appelle au développement de nouvelles thérapies.
Administration de gènes pour contenir les crises d’épilepsie
Un nombre croissant de données probantes suggère que la thérapie génique pourrait constituer une approche intéressante pour limiter les crises épileptiques. L’hétérogénéité entre les individus et l’incapacité à identifier les mutations responsables de la maladie ont incité les chercheurs à s’intéresser à la régulation des peptides inhibiteurs impliqués dans l’hyperexcitabilité du cerveau. Le projet CG01, financé par l’UE, a mis au point une stratégie permettant d’administrer le neuropeptide Y (NPY) humain et le récepteur du neuropeptide Y2 comme moyen d’inhiber les crises. «Notre stratégie utilise des vecteurs de virus adéno-associés (AAV), une méthode de transfert de gènes sûre et efficace pour le système nerveux», explique Jan Nilsson, coordinateur du projet et directeur général de CombiGene. Bien que l’AAV ne soit pas réputé pour causer des maladies, il est en substance dépouillé de ses éléments viraux et ne sert que de véhicule pour le transport de gènes dans les cellules. La finalité de l’expression du NPY et de son récepteur Y2 est d’inhiber la libération continue de neurotransmetteurs glutamate au niveau des synapses neuronales et de minimiser l’hyperexcitabilité responsable des crises. L’expression simultanée de ces deux gènes semble avoir un effet synergique anticrises dans des modèles animaux d’épilepsie, ce qui constitue une preuve de concept. L’équipe a entrepris des études précliniques supplémentaires, telles qu’une évaluation de la relation dose-réponse chez les petits animaux et une étude sur du tissu cérébral humain. Ils ont par ailleurs établi une méthode de production évolutive. «La plus grande réussite du projet a été la capacité de l’équipe à franchir les étapes prévues, sans retard significatif, au terme d’un parcours couronné de succès», souligne Jan Nilsson.
Les perspectives du projet CG01 en milieu clinique
CombiGene a conclu en 2021 un accord exclusif de collaboration et de licence avec Spark Therapeutics pour le projet CG01. Les deux sociétés mèneront conjointement les dernières parties du programme préclinique, notamment d’importantes études de biodistribution et de toxicologie. Une fois le programme préclinique finalisé, Spark Therapeutics assumera l’entière responsabilité de la conduite du programme clinique et de la poursuite du développement, de la fabrication et de la commercialisation du médicament de thérapie avancée CG01. L’essai clinique inclura dans un premier temps des patients éligibles à l’intervention chirurgicale. En fonction des résultats, l’étude devrait déboucher sur un développement clinique plus poussé et évaluer l’efficacité de la solution de thérapie génique sur un plus large groupe de patients. Selon Jan Nilsson, «le plus important dans le projet CG01 est qu’il offre aux patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante une alternative efficace qui améliorera leur qualité de vie». La réussite du projet CG01 fournira aux personnes atteintes d’épilepsie une thérapie génique efficace, la première de sa catégorie, sans les effets secondaires indésirables des médicaments actuellement sur le marché. De plus, la technologie CG01 pourrait être exploitée pour la thérapie génique d’autres maladies.
Mots‑clés
CG01, épilepsie, thérapie génique, AAV, NPY, récepteur Y2 du neuropeptide Y, virus adéno-associé, neuropeptide Y humain, résistance aux médicaments
