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Production and Testing of humAn-derived Neurons and brain organoids: advanced model probing in neurodevelopmental disorders

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Organoidi cerebrali offrono modelli tridimensionali robusti per lo studio del neurosviluppo umano

A livello ideale, i ricercatori di disturbi del neurosviluppo accederebbero al cervello in sviluppo direttamente, per comprendere i fenomeni che avvengono al suo interno. Il progetto ProTeAN ha contribuito a sviluppare la seconda alternativa migliore: dei modelli cerebrali tridimensionali detti organoidi.

Salute

Un ostacolo verso una migliore comprensione dell’autismo e di altri disturbi del neurosviluppo è rappresentato dal fatto che i ricercatori non hanno accesso a tessuti cerebrali umani vivi per potere studiare tali patologie a livello molecolare e cellulare. Tale limitazione porta a fare affidamento su modelli animali, non pienamente comparabili agli esseri umani. Tuttavia, il progetto ProTeAN, sostenuto dalle Azioni Marie Skłodowska-Curie ha potuto trarre beneficio da recenti scoperte nell’impiego delle cellule staminali per creare modelli tridimensionali chiamati organoidi. Gli organoidi sono in grado di simulare lo sviluppo del cervello umano e possono inoltre acquisire le funzionalità di un encefalo maturo, ad esempio la formazione di reti neuronali attivate. Il team ha generato organoidi cerebrali a partire da cellule staminali dentali, estratte da denti da latte o del giudizio. «Tale modello ci porta a credere di essere sulla buona strada per una migliore comprensione della biologia umana dei disturbi del neurosviluppo», afferma Catarina Seabra, borsista del progetto al Centro per le neuroscienze e la biologia cellulare presso l’Università di Coimbra in Portogallo, che ha ospitato il progetto. Il team ha istituito la prima biobanca di cellule staminali dentali in Portogallo per lo studio dei disturbi cerebrali e ha ricevuto l’approvazione etica sia dell’ospedale pediatrico di Coimbra sia dell’Università di Coimbra. L’approvazione ha permesso di riprogrammare le cellule per assicurarsi che possono trasformarsi praticamente in qualsiasi tipologia di cellula, una capacità nota come pluripotenza. La biobanca comprende cellule staminali dentali raccolte sia da pazienti autistici che da gruppi di controllo, le quali si erano già dimostrate una risorsa fondamentale per il progetto Syn2Psy, finanziato dall’UE. Il team è stato intervistato su canali televisivi nazionali, come RTP (sito web in portoghese) e SIC (sito web in portoghese). Queste trasmissioni hanno raggiunto un pubblico di oltre un milione di persone in Portogallo.

Da cellule staminali dentali a organoidi del cervello

L’obiettivo di ProTeAN era sviluppare organoidi cerebrali che permettessero ai neuroni, gli elementi costitutivi del cervello, di crescere in un ambiente tridimensionale e di formare le complesse strutture presenti negli esseri umani. Successivamente, è stato possibile collaudare in laboratorio la composizione dell’organoide, nonché proprietà neuronali quali la complessità e la comunicazione. Confrontare il paziente con il campione di controllo ha permesso di rivelare quali elementi avevano subito alterazioni durante lo sviluppo o la comunicazione neuronale nei casi di autismo. Per poter assicurare la loro idoneità, le cellule staminali sono state caratterizzate con citometria a flusso per identificare proteine sulla superficie cellulare e con PCR quantitativa in tempo reale o qRT-PCR per rilevare le proteine codificate dai geni. Tali cellule sono state in seguito indotte a diventare cellule staminali pluripotenti, e impiegate per la produzione degli organoidi cerebrali tridimensionali. «Abbiamo individuato archi di tempo chiave per comprendere meglio le tappe dello sviluppo di un organoide. Abbiamo appreso che a tre mesi gli organoidi cerebrali esprimono marcatori neuronali maturi: ciò indica che rappresentano un potenziale e solido modello del neurosviluppo. L’attività elettrica complessa è tuttavia stata osservata solo negli organoidi di sei mesi», aggiunge Seabra.

Verso una medicina personalizzata

Il lavoro svolto nell’ambito del progetto potrebbe contribuire al miglioramento della salute e del benessere di tutti coloro che convivono con questi disturbi del neurosviluppo, poiché può ridurre il loro impatto socio-economico. «In futuro ci attendiamo che gli organoidi cerebrali derivati dai pazienti vengano impiegati per progettare e testare terapie personalizzate. Al momento ci stiamo concentrando sul miglioramento della nostra comprensione dei cambiamenti molecolari e cellulari nei disturbi del neurosviluppo a un livello fondamentale», spiega João Peça, il supervisore del progetto. A tal fine, il team sta svolgendo una serie di analisi su cellule di pazienti, provenienti dalla loro biobanca, che presentano alterazioni genetiche associate al rischio di autismo, con l’obiettivo di migliorare la comprensione del circuito neuronale e dei percorsi biologici colpiti da questi cambiamenti genetici.

Parole chiave

ProTeAN, organoide, autismo, neurosviluppo, neurone, cervello, modello 3D, cellule staminali, pluripotente, terapie personalizzate, biobanca

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