Ursachen von Wirkstoffresistenzen bei bestimmten Tumorzellen
Ursachen für Tumorerkrankungen sind Veränderungen oder Mutationen in zellulärer DNA. Die Vermehrung und Akkumulierung dieser Krebszellen kann zu heterogenen Zellpopulationen führen, die wiederum bösartige und mitunter hochgradig wirkstoffresistente Tumoren bilden. Obwohl das Problem der Tumorheterogenität wissenschaftlich gut beschrieben ist, sind die ursächlichen komplexen und dynamischen Prozesse noch kaum erforscht. Vor allem sind genetische Methoden noch nicht flexibel genug, um detaillierte Analysen an Primärtumoren durchführen zu können. Dieser Aufgabe widmete sich nun auch das EU-finanzierte Projekt CancerHetero. Schwerpunkt ist die Heterogenität des Glioblastoms, einer aggressiven Tumorerkrankung im Gehirn oder Rückenmark, die das Projekt auf Einzelzellebene untersucht und dabei vom Europäischen Forschungsrat unterstützte wurde. „Unser Ziel ist es, die wichtigsten Zelltypen zu ermitteln, die bei dieser hochgradig tödlichen Krebserkrankung Wirkstoffresistenzen vermitteln“, sagt Hai-Kun Liu, Forscher am Deutschen Krebsforschungszentrum und Projektkoordinator von CancerHetero.
Unerwartete Probleme und wichtige Ergebnisse
Im Vorfeld des Projekts hatte das Labor von Hai-Kun Liu ein detailliertes Mausmodell für somatische Hirntumoren mit vollständiger Penetranz für die Entwicklung eines hochgradigen Glioms generiert. An dem Modell konnte Liu mit Methoden der Einzelzellgenomik verschiedene Zellpopulationen bei Primärtumoren isolieren und beobachten. „Mit diesen sehr aussagefähigen genetischen Methoden untersuchte CancerHetero das Problem der zellulären Heterogenität am Mausmodell für Glioblastome“, erklärt Liu. Da das Labor von Liu allerdings bislang keine Stoffwechsel- und Stressanalysen durchgeführt hatte, war dies eine besondere Herausforderung, die die Forschenden vor mehrere unerwartete Probleme stellte. So konnten „schlafenden“ Krebsstammzellen (Dormanz) zwar eindeutige Merkmale im Zusammenhang mit Zellstoffwechsel und Stressreaktionen zugeordnet werden, die jeweiligen Assays mussten jedoch noch etabliert werden. „Hier lernten wir vor allem nach dem Prinzip ‘Versuch und Irrtum’, aber trotzdem war die Arbeit hochinteressant“, bemerkt Liu. „Wissenschaftliche Forschung birgt ja immer Überraschungen, und das sehe ich grundsätzlich positiv.“ So war eine der unerwartetsten Überraschungen auch das wichtigste Ergebnis des Projekts: man entdeckte die sogenannten schlafenden Krebsstammzellen, die sich konventionellen Wirkstoffen entziehen und sich erst dann wieder im Tumor vermehren, wenn die Therapie beendet ist. „Die wichtigste Entdeckung ist ein Enzym, ohne das schlafende Tumorzellen nicht überleben können“, fügt Liu hinzu. „Da wir dies nun wissen, könnte das Enzym künftig auf chemischem Wege ausgeschaltet werden.“
Zukunft für neue Krebsmedikamente
Im Rahmen von CancerHetero gelang es, „schlafende“ Krebsstammzellen sichtbar zu machen und zu manipulieren. Laut Liu wird dies nicht nur den Kenntnisstand über Tumorheterogenität erweitern, sondern auch neue Ansätze zur Behandlung von Glioblastomen und anderen Krebsarten um einen wichtigen Schritt voranbringen. „Mit den neuen Methoden, Dormanz in Tumorstammzellen zu untersuchen, ebnen wir den Weg für künftige Forschungsvorhaben“, erklärt Liu, „und könnten damit letztlich einen neuen Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen erschließen.“ Aufbauend auf den Erkenntnissen von CancerHetero entwickelt das Labor von Liu nun Wirkstoffe gegen Glioblastome.
Schlüsselbegriffe
CancerHetero, Tumor, Tumorzellen, Tumorheterogenität, Krebs, Glioblastom, Stammzellen, Enzym
