Révéler le rôle du métabolisme du glucose dans le cancer colorectal
Dans les années 1950, un scientifique allemand appelé Otto Warburg(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) a découvert que les cellules cancéreuses métabolisaient le glucose différemment des cellules normales. Aujourd’hui, nous savons que la plupart des voies métaboliques cellulaires sont «recâblées» dans les cellules cancéreuses: c’est ce qu’on appelle la reprogrammation métabolique. Comme il permet aux cellules cancéreuses de croître, de proliférer et de survivre, ce processus est intimement lié à la progression tumorale, aux métastases et à la résistance thérapeutique. Des études récentes sur le cancer colorectal(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ont laissé penser que le métabolisme du glucose influence les cellules souches intestinales, à l’origine de ce type de cancer. Pourtant, le mécanisme précis par lequel cela se produit n’a pas été compris. MDCRC, un projet soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), a identifié et caractérisé un nouveau type de cellule épithéliale intestinale hautement glycolytique, c’est-à-dire à forte absorption de glucose. Il permet aux tumeurs cancéreuses de se développer et de se propager. Ces cellules glycolytiques avaient également la capacité, semblable à celle des cellules souches, de produire l’ensemble des différentes cellules présentes dans l’épithélium(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) intestinal. Il a également été démontré qu’elles contribuent à l’initiation des tumeurs intestinales. «Nos découvertes pourraient potentiellement inspirer de nouvelles thérapies pour le traitement du cancer colorectal, en interférant avec les adaptations métaboliques spécifiques des cellules à l’origine de la tumeur», déclare Carlos Sebastián, boursier Marie Skłodowska-Curie du Candiolo Cancer Institute(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), hôte du projet.
Découverte de cellules hautement glycolytiques
Des travaux antérieurs de l’équipe du MDCRC avaient démontré que la reprogrammation du métabolisme du glucose était une étape critique pour déclencher des tumeurs intestinales. Parallèlement, d’autres chercheurs avaient découvert que la transformation des cellules souches intestinales donnait naissance à des tumeurs intestinales. Le projet MDCRC a combiné les deux observations pour proposer l’hypothèse selon laquelle le métabolisme du glucose pourrait réguler l’initiation de la tumeur en affectant la biologie des cellules souches intestinales. L’équipe a élaboré un nouveau rapporteur métabolique fluorescent codé génétiquement pour visualiser, suivre et isoler des cellules ayant différentes propriétés métaboliques dans l’épithélium intestinal. «Ce système a permis pour la première fois l’imagerie, le suivi et la caractérisation de cellules aux propriétés métaboliques différentes dans le microenvironnement natif des tissus vivants, offrant un niveau de détail sans précédent», explique Carlos Sebastián. L’équipe a utilisé des structures 3D appelées organoïdes – dérivées de modèles murins de cancer colorectal – qui imitaient la composition cellulaire de l’intestin. «En étudiant la formation de ces organoïdes, nous avons découvert des cellules hautement glycolytiques, dont beaucoup possèdent des propriétés de cellules souches. Surtout, les tests ont confirmé que ces cellules glycolytiques étaient également engagées dans une activité d’initiation tumorale», ajoute Carlos Sebastián. L’immunocoloration(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et des expériences d’expression génique ont permis à l’équipe de caractériser le phénotype de ces cellules, en indiquant quel type spécifique de cellule épithéliale intestinale était leurs cellules hautement glycolytiques. En utilisant des techniques chimiques et génétiques, l’équipe a également inhibé la glycolyse dans ces cellules, ce qui a réduit leurs propriétés de cellules souches – elles ont formé moins d’organoïdes durant les tests. Comme seules les cellules souches peuvent donner naissance à ces organoïdes, cela a démontré que le métabolisme du glucose régule l’activité des cellules souches.
Vers de nouvelles thérapies
Le cancer colorectal est le deuxième cancer européen le plus répandu et le troisième dans le monde. Bien que les progrès récents de la génétique moléculaire du cancer colorectal aient aidé à concevoir de nouvelles thérapies ciblées, la plupart des patients rechutent encore et succombent à cette maladie mortelle. En plus de l’impact évident sur les malades et leurs familles, cela fait peser un lourd fardeau sur les systèmes de santé. «En améliorant la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents, nos résultats pourraient bénéficier aux patients», conclut Carlos Sebastián. L’équipe poursuit actuellement une série d’expériences visant à caractériser pleinement la gamme d’activité métabolique associée au cancer colorectal. Par ailleurs, ils appliquent déjà leurs découvertes aux humains en utilisant des organoïdes dérivés de tumeurs de patients, qui sont transplantés dans les intestins de souris pour suivre la croissance tumorale.
