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Metabolic Dynamics in Colorectal Cancer

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Svelare il ruolo del metabolismo del glucosio nel cancro del colon-retto

In passato si riteneva che le alterazioni metaboliche delle cellule tumorali fossero adattamenti mirati a fornire energia per la proliferazione cellulare. Il progetto MDCRC ha messo in dubbio questo paradigma, riscontrando che in realtà il metabolismo aiuta a guidare il cancro del colon-retto.

Salute

Negli anni cinquanta, uno scienziato tedesco di nome Otto Warburg scoprì che le cellule tumorali metabolizzavano il glucosio in modo diverso dalle cellule normali. Oggi sappiamo che la maggior parte delle vie metaboliche vengono «riconfigurate» nelle cellule tumorali e il processo è noto come riprogrammazione metabolica che, poiché consente alle cellule tumorali di crescere, proliferare e sopravvivere, è strettamente connessa alla progressione tumorale, alle metastasi e alla resistenza terapeutica. Studi recenti sul cancro del colon-retto hanno suggerito che il metabolismo del glucosio influenzi le cellule staminali intestinali, da cui ha origine questo tipo di cancro, anche se non è stato compreso l’esatto meccanismo con cui ciò si verifica. MDCRC, un progetto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, ha individuato e caratterizzato un nuovo tipo di cellula epiteliale intestinale altamente glicolitica, caratterizzata cioè da un elevato assorbimento di glucosio, che consente la crescita e la diffusione dei tumori maligni. Inoltre, queste cellule glicolitiche presentavano la capacità simile alle cellule staminali di generare tutte le varie cellule presenti nell’epitelio intestinale ed è stato anche dimostrato il loro contributo all’insorgenza dei tumori intestinali. «I nostri risultati sono potenzialmente in grado di ispirare nuove terapie per il trattamento del cancro del colon-retto, grazie all’interferenza con adattamenti metabolici specifici delle cellule che danno inizio al tumore» afferma Carlos Sebastián, borsista Marie Skłodowska-Curie dell’Istituto tumori di Candiolo, che ospita il progetto.

La scoperta di cellule altamente glicolitiche

Il precedente lavoro del gruppo responsabile di MDCRC aveva dimostrato che la riprogrammazione del metabolismo del glucosio costituiva un passaggio fondamentale per l’insorgenza dei tumori intestinali. Contemporaneamente, altri ricercatori avevano scoperto che la trasformazione delle cellule staminali intestinali aveva dato origine a tumori intestinali. Il progetto MDCRC ha combinato le due osservazioni al fine di proporre che il metabolismo del glucosio può regolare l’insorgenza del tumore influenzando la biologia delle cellule staminali intestinali. Il gruppo ha sviluppato un nuovo reporter metabolico fluorescente geneticamente codificato per visualizzare, seguire e isolare cellule con proprietà metaboliche differenti nell’epitelio intestinale. «Questo sistema ha consentito per la prima volta l’imaging, la tracciabilità e la caratterizzazione di cellule con proprietà metaboliche differenti nel microambiente nativo dei tessuti viventi, offrendo un livello di dettaglio senza precedenti», spiega Sebastián. Il gruppo si è avvalso di strutture 3D chiamate organoidi, derivati da modelli murini del cancro del colon-retto, che hanno simulato la composizione cellulare dell’intestino. «Studiando la formazione di questi organoidi, abbiamo scoperto cellule altamente glicolitiche, molte delle quali presentavano le proprietà delle cellule staminali. L’aspetto fondamentale è stata la conferma fornita dai test sul fatto che queste cellule glicolitiche siano impegnate anche nell’attività di avvio del tumore», aggiunge Sebastián. Gli esperimenti sull’immunocolorazione e sull’espressione genica hanno permesso al gruppo di caratterizzare il fenotipo di queste cellule, indicando il tipo specifico di cellula epiteliale intestinale delle rispettive cellule altamente glicolitiche. Inoltre il gruppo, impiegando tecniche chimiche e genetiche, ha inibito la glicolisi in queste cellule, con una riduzione delle loro proprietà simili a quelle delle cellule staminali e nei test è stata riscontrata la formazione di una minor quantità di organoidi. Il fatto che solo le cellule staminali siano in grado di dare origine a tali organoidi ha dimostrato che il metabolismo del glucosio regola l’attività delle cellule staminali stesse.

Verso nuove terapie

Il cancro del colon-retto è la seconda forma di cancro più diffusa in Europa e la terza nel mondo. Nonostante i recenti progressi della genetica molecolare del cancro del colon-retto abbiano aiutato la progettazione di nuove terapie mirate, la maggior parte dei pazienti presenta ancora ricadute e muore a causa di questa malattia letale. Oltre all’evidente impatto sulle persone colpite e sulle loro famiglie, la malattia costituisce un onere significativo sui sistemi sanitari. «Migliorando la nostra comprensione dei meccanismi molecolari di base, i nostri risultati potrebbero essere di beneficio per i pazienti», conclude Sebastián. Il gruppo sta attualmente proseguendo con una serie di esperimenti per caratterizzare appieno la portata dell’attività metabolica associata al cancro del colon-retto. Inoltre, sta applicando i risultati agli esseri umani per mezzo di organoidi derivati da tumori di pazienti, trapiantati in intestini murini per seguire la crescita tumorale.

Parole chiave

MDCRC, cancro del colon-retto, glucosio, metabolismo, intestinale, cellula epiteliale, cellule staminali, tumori, glicolitico, riprogrammazione metabolica, organoidi

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