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Mechanistic and therapeutic implications of microRNA deregulation for drug resistance in bile duct cancer

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Des recherches génétiques sans précédent ont permis de trouver une aiguille thérapeutique dans une redoutable botte de foin

L’un des cancers les plus mortels est aussi l’un des plus rares et des plus négligés. Les scientifiques ont réussi à identifier des voies génétiques qui pourraient fournir des biomarqueurs pour le diagnostic et des cibles pour la thérapie du cancer des voies biliaires, ce qui pourrait entraîner un changement radical dans les résultats des patients qui en sont atteints.

Santé

La bile aide l’intestin à décomposer les graisses. Elle est produite dans le foie, stockée temporairement dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin en cas de besoin. La série de canaux qui permet à la bile de se déplacer d’un endroit à l’autre est également le siège d’une forme de cancer particulièrement néfaste. Officiellement appelé cholangiocarcinome (CCA), le cancer des voies biliaires est assez rare, mais son incidence est en augmentation au niveau mondial; il est très agressif et est résistant à la chimiothérapie. En outre, le CCA précoce est largement asymptomatique, ce qui fait que la plupart des cas diagnostiqués sont localement avancés ou métastatiques. Prises ensemble, ces caractéristiques font du CCA l’un des cancers les plus mortels, avec une durée médiane de survie d’environ 12 à 15 mois. Grâce au soutien apporté par une bourse individuelle des actions Marie Skłodowska-Curie (AMSC), Patricia Munoz-Garrido a identifié des voies génétiques spécifiques pointant vers des biomarqueurs diagnostiques et des cibles thérapeutiques indispensables. Les résultats de ses travaux dans le cadre du projet MiRCHOL, alors qu’elle était au Centre de recherche et d’innovation en biotechnologie (BRIC) de l’Université de Copenhague, pourraient ouvrir la porte à la médecine personnalisée ou de précision et à un changement radical de pronostic pour les patients atteints de CCA.

Des petites molécules à l’influence démesurée

Bien que les cellules cancéreuses présentent de nombreuses anomalies, la réussite de leur prolifération est souvent liée à un seul oncogène. Cette «dépendance» est appelée addiction oncogénique et un grand nombre de petites molécules peuvent en induire les effets. Les microARN (miARN) sont des ARN non codants, d’une longueur comprise entre 21 et 24 nucléotides, qui ciblent des ARN codants spécifiques, inhibant l’expression génétique. Un nombre croissant de preuves suggère que la dérégulation de l’expression des miARN pourrait jouer un rôle dans les cancers humains. «Il est urgent de disposer d’un plus grand nombre de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques de meilleure qualité pour le CCA. L’addiction oncogénique d’une tumeur à certains réseaux de signalisation assurée par des miARN dérégulés pourrait être la clé», déclare Jesper B. Andersen, coordinateur du projet et travaillant également au BRIC. Patricia Munoz-Garrido a décidé d’en apprendre plus.

Une étude sans précédent aboutit à des résultats inégalés

Les tumeurs de CCA présentent une remarquable hétérogénéité moléculaire et touchent en même temps un nombre relativement faible de personnes, ce qui complique énormément les études. MiRCHOL a réalisé le séquençage des miARN de la plus grande cohorte de patients jamais profilée à l’aide de la boîte à outils miRSeq. La persévérance a porté ses fruits. Patricia Munoz-Garrido a identifié de nombreux miARN qui ont été altérés de manière significative et a démontré leur capacité à activer la prolifération cellulaire dans des modèles normaux de cellules des voies biliaires. Exploitant ces découvertes, Patricia Munoz-Garrido explique qu’elle a «identifié une cible thérapeutique très prometteuse, un facteur de transcription exprimé à des niveaux très faibles chez les patients atteints de CCA. Il orchestre plusieurs réseaux de gènes dans les voies biliaires, provoquant une hyperprolifération et renforçant la viabilité des cellules tumorales. De plus, il est régulé par l’un des cinq principaux miARN surexprimés ayant une activité d’induction de la prolifération dans les modèles cellulaires».

De la bourse AMSC à la recherche et au développement commercial

La bourse AMSC allouée à Patricia Munoz-Garrido lui a permis d’améliorer ses connaissances et son expertise en matière de thérapie génétique et de maladies hépatiques et a ouvert la porte à de nouvelles thérapies pour le CCA. Elle a également renforcé ses convictions. «Il est impératif de financer la recherche sur les maladies rares pour éviter des scénarios cliniques de non‑guérison ou d’absence de traitement durable pour la majorité, comme on le voit aujourd’hui chez les patients atteints de CCA», déclare Patricia Munoz-Garrido. Grâce à son nouveau poste chez Viralgen Vector Core, une société de biotechnologie axée sur l’accélération du développement clinique et de la commercialisation de médicaments génétiques vitaux, elle est certaine de pouvoir concrétiser son potentiel et même de le mettre à profit pour les personnes qui ont été négligées par le passé.

Mots‑clés

MiRCHOL, CCA, miARN, cancer, voies biliaires, biomarqueurs, addiction oncogénique, facteur de transcription, cholangiocarcinome, microARN

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