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Mechanistic and therapeutic implications of microRNA deregulation for drug resistance in bile duct cancer

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Grazie a un’indagine genetica senza precedenti, trovato un ago terapeutico in un complesso pagliaio

Uno dei tumori più letali è anche uno dei più rari e più trascurati. Alcuni scienziati hanno individuato con successo vie genetiche che potrebbero fornire biomarcatori per la diagnosi e bersagli terapeutici, determinando potenzialmente un cambiamento radicale negli esiti dei pazienti affetti da tumore delle vie biliari.

Salute

La bile aiuta l’intestino a degradare i grassi; viene prodotta nel fegato, immagazzinata temporaneamente nella cistifellea e rilasciata nell’intestino quando serve. La serie di dotti che agevola la bile a spostarsi da un punto a un altro è inoltre il sito di una forma di tumore particolarmente nefasta. Denominato ufficialmente colangiocarcinoma (CCA), il tumore delle vie biliari è abbastanza raro, ma la sua incidenza sta aumentando a livello globale, oltre ad essere altamente aggressivo e resistente alla chemioterapia. Inoltre, il colangiocarcinoma iniziale è per lo più asintomatico, con la conseguenza che la maggior parte dei casi diagnosticati è localmente avanzata e/o in metastasi. Messe insieme, tali caratteristiche rendono il colangiocarcinoma uno dei tumori più letali, con un periodo medio di sopravvivenza compreso all’incirca tra i 12 e i 15 mesi. Grazie al supporto di una borsa di studio individuale di azioni Marie Skłodowska-Curie, Patricia Munoz-Garrido ha individuato vie genetiche specifiche che indicano biomarcatori diagnostici e bersagli terapeutici indispensabili. Gli esiti del suo lavoro riguardo il progetto MiRCHOL presso il Centro di ricerca e innovazione di biotecnologie (BRIC, Biotech Research and Innovation Centre) dell’Università di Copenaghen potrebbero aprire le porte alla medicina di precisione o personalizzata e rappresentare un salto di qualità nella prognosi di pazienti affetti da colangiocarcinoma.

Piccole molecole con un’influenza smisurata

Sebbene le cellule tumorali presentino molte anomalie, l’efficacia della loro proliferazione è spesso correlata a un singolo oncogene. Tale «dipendenza» è denominata dipendenza da oncogene e un ampio gruppo di piccole molecole può mediarne gli effetti. I MicroRNA (miRNA) sono RNA non codificanti, lunghi circa tra i 21 e i 24 nucleotidi, che mirano specifici RNA codificanti, inibendo l’espressione genica. Prove più evidenti dimostrano che la disregolazione dell’espressione del miRNA può ricoprire un ruolo nei tumori umani. «Servono urgentemente biomarcatori diagnostici e prognostici più numerosi e migliori per il colangiocarcinoma. Una “dipendenza da oncogene” tumorale verso determinate reti di segnalazione mediate dal miRNA disregolato potrebbe essere centrale», afferma Jesper B. Andersen, coordinatore del progetto e del BRIC. Munoz-Garrido ha deciso di scoprirlo.

Uno studio senza precedenti porta a risultati ineguagliabili

I tumori colangiocarcinomi mostrano una notevole eterogeneità molecolare e al tempo stesso colpiscono un numero relativamente ristretto di persone, complicando estremamente gli studi. MiRCHOL ha condotto un sequenziamento del miRNA della coorte di pazienti più ampia mai profilata grazie alla serie di strumenti di miRSeq. La perseveranza è stata premiata. Munoz-Garrido ha individuato numerosi miRNA che erano sensibilmente alterati e ha dimostrato la loro capacità nell’attivare la proliferazione cellulare in modelli cellulari di dotti biliari normali. Sfruttando tali scoperte, Munoz-Garrido spiega, «Ho identificato un bersaglio terapeutico molto promettente, un fattore di trascrizione espresso a livelli molto bassi in pazienti affetti da colangiocarcinoma. Questo fattore controlla diverse reti di geni nei dotti biliari, provocando un’iperproliferazione e una rafforzata vitalità cellulare tumorale. Inoltre, è regolato da uno dei cinque miRNA sovraespressi di punta con un’attività che induce alla proliferazione in modelli cellulari».

Dalla borsa di studio individuale di azioni Marie Skłodowska-Curie alla ricerca e sviluppo commerciale

La borsa di studio MSCA di Munoz-Garrido ha rafforzato le sue conoscenze e competenze nella terapia genetica e nelle malattie del fegato, aprendo le porte a nuove terapie per il colangiocarcinoma. Inoltre, ha rafforzato le sue convinzioni. «La ricerca di finanziamenti per le malattie rare è essenziale per evitare scenari clinici senza cure o persino trattamenti sostenibili per la maggioranza delle persone come si nota oggi tra i pazienti affetti da colangiocarcinoma», dichiara Munoz-Garrido. Nella sua nuova qualifica presso Viralgen Vector Core, un’azienda biotech incentrata nell’accelerare lo sviluppo clinico e la commercializzazione di medicinali genetici salvavita, Munoz-Garrido è sicura di realizzare il proprio potenziale e di apportare benefici persino a coloro che sono stati storicamente trascurati.

Parole chiave

MiRCHOL, colangiocarcinoma, miRNA, tumore, dotti biliari, biomarcatori, dipendenza da oncogene, fattore di trascrizione, microRNA

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