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Die Nadel im Heuhaufen: Bahnbrechende Genanalyse für neue Therapien

Eine der tödlichsten Krebsarten ist zugleich eine der seltensten und am meisten vernachlässigten Tumorerkrankungen: Um die Behandlungsergebnisse bei Gallengangskrebs maßgeblich zu verbessern, hat ein Forschungsprojekt genetische Signalwege für die Entwicklung künftiger diagnostischer Biomarker und therapeutischer Zielstrukturen ermittelt.

Gesundheit

Die Galle dient der Fettverdauung im Darm. Nach ihrer Erzeugung in der Leber wird sie zunächst in der Gallenblase gespeichert und bedarfsabhängig in den Darm geleitet. Dabei fließt sie durch mehrere Kanäle, die von einer besonders tödlichen Tumorerkrankung befallen werden können. Gallengangskrebs bzw. das Cholangiokarzinom ist ein zwar seltener, weltweit jedoch zunehmender, hochaggressiver Tumor, der resistent gegen Chemotherapie ist. Zudem ist das Gallengangskarzinom im Frühstadium weitgehend asymptomatisch, sodass der Tumor bei der Diagnose meist lokal fortgeschritten ist und/oder Metastasen gebildet hat. Damit ist das Gallengangskarzinom eine der tödlichsten Krebsarten mit einer mittleren Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten. Unterstützt durch ein Einzelstipendium im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen identifizierte Patricia Munoz-Garrido spezifische genetische Signalwege, die schließlich die dringend benötigten diagnostischen Biomarker und therapeutischen Zielstrukturen liefern könnten. Die Ergebnisse ihrer Arbeit im Rahmen des Projekts MiRCHOL am Biotechnologischen Forschungs- und Innovationszentrum (BRIC) der Universität Kopenhagen könnte neue Wege für die personalisierte Medizin bzw. Präzisionsmedizin und schrittweise Verbesserung der Prognosen bei Gallengangskrebs ebnen.

Kleine Moleküle mit zu viel Einfluss

Trotz der in der Regel zahlreichen Anomalien wird die Proliferation von Krebszellen meist über ein einzelnes Onkogen gesteuert. Vermittelt wird diese Abhängigkeit, die sogenannte Onkogenabhängigkeit, vermutlich über eine größere Gruppe von kleinen Molekülen. Diese microRNA (miRNA) sind nicht-kodierende, 21 bis 24 Nukleotide lange RNA, die auf spezifische kodierende RNA abzielt und die Genexpression hemmt. Neueren Studien zufolge könnte eine fehlregulierte Expression dieser miRNA einer der ursächlichen Faktoren für menschliche Tumorerkrankungen sein. „Dringend gefragt sind daher mehr und bessere diagnostische und prognostische Biomarker für Gallengangskrebs. Einer der wesentlichen Faktoren könnte hier die Onkogen-Abhängigkeit eines Tumors von bestimmten Signalnetzwerken sein, die durch fehlregulierte miRNA vermittelt wird“, so Projektkoordinator Jesper B. Andersen, der ebenfalls am BRIC forscht. Und dieser Frage widmete sich Munoz-Garrido.

Bahnbrechende Studie mit bahnbrechenden Ergebnissen

Gallengangstumoren sind molekular stark heterogen. Durch die relativ niedrige Erkrankungshäufigkeit werden entsprechende Studien jedoch enorm erschwert. Mit dem miRSeq-Verfahren führte MiRCHOL eine miRNA-Sequenzierung an der bislang größten genetisch untersuchten Patientenkohorte durch. Die Hartnäckigkeit zahlte sich aus: Munoz-Garrido fand viele signifikant veränderte miRNA und demonstrierte deren Fähigkeit zur Aktivierung der Zellproliferation bei Zellmodellen für tumorfreie Gallengänge. Die Ergebnisse erklärt sie so: „Es gelang mir, ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zu identifizieren. Dieser Transkriptionsfaktor wird in Gallengangstumoren in sehr geringen Mengen exprimiert. Er koordiniert in den Gallengängen mehrere Gennetzwerke, was zu Hyperproliferation führt und die Lebensfähigkeit der Tumorzellen verbessert. Zudem wird er durch eine der fünf wichtigsten überexprimierten miRNA mit proliferationsinduzierender Aktivität in Zellmodellen reguliert.“

Vom Einzelstipendium zur kommerziellen Forschung und Entwicklung

Mit dem Einzelstipendium im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen konnte Munoz-Garrido ihr fachliches Wissen über gentherapeutische Ansätze und Lebererkrankungen erweitern, was den Weg zu neuen Gallengangskarzinomtherapien eröffnete und das Vertrauen in ihre Kompetenzen stärkte. „Forschungsförderung für seltene Krankheiten ist unerlässlich, denn nur so lässt sich vermeiden, dass Krankheiten niemals geheilt oder nachhaltig behandelt werden können, wie dies bislang der Fall beim Gallengangskarzinom ist,“ ist sie überzeugt. In ihrer neuen Forschungsstelle bei Viralgen Vector Core, einem Biotechnologieunternehmen mit Fokus auf beschleunigter klinischer Entwicklung und Vermarktung lebensrettender Gentherapeutika, wird sie sicher ihr Potenzial voll ausschöpfen und auch jenen helfen können, für die bislang keine Heilung in Sicht war.

Schlüsselbegriffe

MiRCHOL, CCA, Gallengangskarzinom, miRNA, Krebs, Gallengang, Biomarker, Onkogen-Abhängigkeit, Transkriptionsfaktor, Cholangiokarzinom, microRNA

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