Niespotykane dotąd badania genetycznie pozwoliły znaleźć leczniczą igłę w sporym stogu siana Jeden z najbardziej zabójczych nowotworów jest jednocześnie jednym z najrzadszych i najsłabiej poznanych. Naukowcom udało się z powodzeniem wskazać genetyczne szlaki, które mogą dostarczyć biomarkerów diagnostycznych i celów terapeutycznych, co może diametralnie odmienić wyniki pacjentów cierpiących na nowotwór dróg żółciowych. Zdrowie © vchal, Shutterstock Żółć pomaga w trawieniu tłuszczu w jelitach. Jest produkowana w wątrobie, okresowo przechowywana w woreczku żółciowym i uwalniana do jelita, gdy jest potrzebna. Drogi żółciowe, dzięki którym żółć przedostaje się z jednego miejsca do drugiego, są także miejscem rozwoju szczególnie złowrogiego rodzaju nowotworu. Funkcjonujący oficjalnie jako rak przewodów żółciowych (ang. cholangiocarcinoma, CCA), nowotwór dróg żółciowych jest chorobą stosunkowo rzadką, lecz przy tym bardzo agresywną i oporną na chemioterapię, a na całym świecie częstość jego występowania wzrasta. Ponadto, wczesne stadium CCA w znacznej mierze nie daje objawów, przez co większość przypadków diagnozowanych jest w bardzo zaawansowanym lokalnie stadium lub w stadium tworzenia przerzutów. Wspólnie, cechy te czynią CCA jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów, przy którym mediana przeżywalności pacjentów wynosi około 12–15 miesięcy. Dzięki indywidualnemu stypendium z działania „Maria Skłodowska-Curie” Patricia Munoz-Garrido zidentyfikowała specyficzne szlaki genetyczne, które nakierowały ją na tak potrzebne biomarkery diagnostyczne i cele terapeutyczne. Wyniki jej prac prowadzonych w ramach projektu MiRCHOL w Centrum Badań i Innowacji Biotechnologicznych (BRIC) Uniwersytetu Kopenhaskiego, mogą stworzyć nowe możliwości dla medycyny personalizowanej lub precyzyjnej i poprawić rokowania pacjentów z CCA. Małe cząstki o nieproporcjonalnie wielkim wpływie Choć komórki nowotworowe wykazują wiele nieprawidłowych cech, ich skuteczna proliferacja zwykle związana jest z jednym onkogenem. Ta „zależność” zwana jest uzależnieniem od onkogenu. Wiele małych cząsteczek może wpływać na jej efekt. Mikro-RNA (miRNA) to niekodujące fragmenty RNA o długości około 21–24 nukleotydów, które ukierunkowane są na określone kodujące RNA, hamując ekspresję genów. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że rozregulowanie ekspresji miRNA może odgrywać kluczową rolę w przypadku ludzkich nowotworów. „Istnieje pilna potrzeba odkrycia większej ilości lepszych biomarkerów na potrzeby diagnostyki i prognostyki CCA. Kluczowe wydaje się być uzależnienie guza od onkogenów na określonych sieciach sygnałowych, w których funkcjonowaniu pośredniczą rozregulowane miRNA”, mówi koordynator projektu, Jesper B. Andersen, który także pracuje w BRIC. Munoz-Garrido postanowiła to sprawdzić. Bezprecedensowe badanie prowadzi do niespotykanych wyników Guzy CCA wykazują niezwykłą heterogenność molekularną, a jednocześnie dotykają relatywnie niewielkiej liczby osób, co znacząco komplikuje badania. W ramach projektu MiRCHOL, z pomocą zestawu narzędzi miRSeq, przeprowadzono sekwencjonowanie miRNA największej jak dotąd kohorty pacjentów. Wytrwałość zdecydowanie się opłaciła. Munoz-Garrido zidentyfikowała wiele miRNA, które były znacząco zmienione i wykazała ich zdolność do aktywowania proliferacji komórek w zdrowych modelach komórkowych przewodu żółciowego. Wykorzystując te odkrycia, Munoz-Garrido wyjaśnia: „Zidentyfikowałam bardzo obiecujący cel terapeutyczny, którym jest czynnik transkrypcyjny ekspresjonowany w bardzo niskich stężeniach u pacjentów z CCA. Organizuje on pracę kilku sieci genowych w przewodzie żółciowym, wywołując hiperproliferację i zwiększając żywotność komórek guza. Co więcej, jego aktywność regulowana jest przez jedno z pięciu najbardziej nadekspresjonowanych miRNA o aktywności nasilającej proliferację w modelach komórkowych”. Od stypendium do komercyjnych badań R&D Dzięki stypendium z działania „Maria Skłodowska-Curie” Munoz-Garrido rozbudowała swoją wiedzę i poszerzyła doświadczenie w dziedzinie terapii genetycznych oraz chorób wątroby, a także stworzyła możliwości dla nowych terapii CCA. Umocniła się także w swoich przekonaniach. „Finansowanie badań chorób rzadkich jest niezbędne, by zapobiegać sytuacjom, w których w warunkach klinicznych brakuje leków lub zrównoważonych terapii dla większości chorych, jak ma to miejsce w przypadku pacjentów z CCA”, mówi Munoz-Garrido. Dzięki nowej pracy w biotechnologicznej firmie Viralgen Vector Core, zajmującej się przyspieszaniem rozwoju i komercjalizacji ratujących życie terapii genetycznych, badaczka jest przekonana, że w pełni wykorzysta swój potencjał, z czego skorzystają nawet ci, o których historia zwykle zapomina. Słowa kluczowe MiRCHOL, CCA, miRNA, nowotwór, drogi żółciowe, biomarkery, uzależnienie od onkogenu, czynnik transkrypcyjny, rak przewodów żółciowych, mikro-RNA
