Comprendre comment les cellules s’auto-organisent pour former des embryons
La question de savoir comment les embryons émergent de la matière apparemment non structurée préoccupe les scientifiques et les philosophes depuis des milliers d’années. Jusqu’au 19e siècle, on supposait que le modèle de l’embryon était inscrit dans le sperme ou l’ovule, et n’avait plus qu’à se développer pour atteindre la forme adulte. «Nous savons aujourd’hui qu’au cours du développement d’un organisme à partir d’un ovule fécondé, des structures entièrement nouvelles apparaissent qui n’ont pas encore été créées dans le sperme ou l’ovule» fait remarquer Patrick Müller, coordinateur du projet QUANTPATTERN, chef du groupe de recherche Max Planck au laboratoire Friedrich Miescher et professeur à l’Université de Tübingen en Allemagne. «De tels processus d’auto-organisation soulèvent des questions sur la manière dont un embryon structuré peut se développer à partir d’un groupe de cellules indifférenciées.» La compréhension de ce processus n’est pas uniquement d’un intérêt fondamental. Elle pourrait également ouvrir la voie à la transformation des cellules souches embryonnaires en structures multicellulaires complexes pour le remplacement des tissus humains.
Nodal et Lefty
Afin de mieux comprendre ce processus, le projet QUANTPATTERN, soutenu par le Conseil européen de la recherche, s’est concentré sur deux molécules de signalisation clés – l’activateur Nodal et l’inhibiteur Lefty – qui contrôlent le développement précoce des vertébrés. «Le père de l’informatique moderne, Alan Turing, a théorisé il y a plus de 60 ans que les molécules de signalisation forment un système activateur-inhibiteur auto-organisé», explique Patrick Müller. «Selon sa théorie, l’inhibiteur doit se déplacer plus rapidement que l’activateur, sans quoi des modèles ne se formeront pas.» On a émis l’hypothèse que Nodal et Lefty forment le type de système activateur-inhibiteur qu’Alan Turing a postulé. Des études antérieures ont montré que la mobilité de Lefty est supérieure à celle de Nodal. Cependant, il s’est avéré extrêmement difficile de visualiser ces signaux dans les tissus en développement et de manipuler leurs mobilités. Pour relever ces défis, le projet QUANTPATTERN a cherché à identifier les molécules qui régulent les mobilités de Nodal et de Lefty au cours du développement du poisson-zèbre. Il a ensuite combiné la modélisation mathématique avec des manipulations précises de la taille des embryons de poisson-zèbre. «Cela nous a permis de déterminer comment les différentes mobilités de Nodal et de Lefty pouvaient être capables de percevoir la longueur de l’embryon, et d’ajuster les proportions des tissus en conséquence», explique Patrick Müller. De manière encore plus ambitieuse, l’équipe a analysé le système Nodal/Lefty dans les cellules souches de souris embryonnaires. Ces cellules, cultivées en culture tissulaire, s’auto-organisent spontanément en sphères tridimensionnelles semblables à celles d’un embryon.
Des réseaux qui s’auto-organisent
Patrick Müller et son équipe ont pu identifier les interactions clés au niveau moléculaire et déterminer les conditions dans lesquelles les proportions du modèle peuvent être ajustées dans des embryons de différentes tailles. L’équipe a également découvert comment Nodal interagit avec d’autres voies de signalisation pour influencer des embryoïdes auto-organisés de souris. Ces résultats représentent une avancée significative dans notre compréhension, au niveau moléculaire, de la façon dont une vie nouvelle commence. Tout aussi important, le projet a ouvert la voie à l’analyse de systèmes biologiques plus complexes grâce à une nouvelle méthode mathématique informatisée qui permet d’analyser des millions de réseaux réalistes d’activateurs-inhibiteurs. «Nous avons pu identifier des possibilités de générer des embryons structurés sans différentes mobilités d’activateurs et d’inhibiteurs», ajoute Patrick Müller. «Cette découverte remet en question les croyances antérieures découlant de l’analyse de systèmes simplifiés. Elle ouvre également de nouvelles voies susceptibles d’améliorer notre compréhension – et éventuellement l’ingénierie – de systèmes complexes auto-organisés Les connaissances acquises grâce à QUANTPATTERN sont actuellement exploitées pour concevoir des systèmes artificiels qui forment spontanément des modèles périodiques. Ces connaissances aideront Patrick Müller et son équipe à mettre leurs théories à l’épreuve et pourraient servir de base à de nouvelles approches du remplacement des tissus humains. Patrick Müller et son équipe examinent par ailleurs d’autres voies de signalisation. Certaines de ces recherches seront menées dans le cadre d’un nouveau projet financé par le CER et baptisé ACE-OF-SPACE.
Mots‑clés
QUANTPATTERN, embryon, cellules, sperme, ovule, Nodal, Lefty, Turing, biologique
