Wie funktioniert die Selbstorganisation der Zellen bei der Embryonenbildung?
Die Frage, wie aus scheinbar unstrukturierter Materie Embryonen entstehen, beschäftigt schon seit Jahrtausenden Wissenschaft und Philosophie. Bis weit ins 19. Jahrhundert ging man davon aus, dass bereits im Spermium oder in der Eizelle der Bauplan für den Embryo angelegt ist und dieser sich nur noch zur erwachsenen Form entwickeln muss. „Heute wissen wir, dass während der Entwicklung eines Organismus aus einer befruchteten Eizelle völlig neue Strukturen entstehen, die im Spermium oder Ei noch nicht angelegt sind“, sagt Patrick Müller, Koordinator des Projekts QUANTPATTERN und Max-Planck-Forschungsgruppenleiter am Friedrich-Miescher-Laboratorium sowie Professor an der Universität Tübingen in Deutschland. „Bei selbstorganisierenden Prozessen dieser Art stellt sich die Frage, wie sich aus einem undifferenzierten Zellhaufen ein strukturierter Embryo entwickeln kann.“ Diesen Prozess verstehen zu können, ist nicht nur von grundlegendem Interesse. Gleichermaßen könnte sich auch die Tür zur Umwandlung embryonaler Stammzellen in komplexe vielzellige Strukturen zum Gewebeersatz beim Menschen öffnen.
Nodal und Lefty
Um unser Wissen über diesen Prozess zu mehren, konzentrierte sich das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt QUANTPATTERN auf zwei wichtige Signalmoleküle – den Aktivator Nodal und den Inhibitor Lefty –, welche die frühe Entwicklung bei den Wirbeltieren steuern. „Alan Turing, der Vater der modernen Informatik, hat bereits vor über 60 Jahren die Theorie aufgestellt, dass Signalmoleküle ein selbstorganisierendes Aktivator-Inhibitor-System bilden“, erläutert Müller. „Seiner Theorie zufolge muss sich der Inhibitor schneller als der Aktivator bewegen, da sich sonst keine Muster bilden.“ Es existiert die Hypothese, dass Nodal und Lefty genau jene Art des von Turing theoretisch angenommenen Aktivator-Inhibitor-Systems bilden. Frühere Studien ergaben, dass Lefty eine höhere Mobilität als Nodal aufweist. Die Visualisierung dieser Signale innerhalb des sich entwickelnden Gewebes sowie deren Mobilität zu manipulieren, hat sich jedoch als äußerst schwierig erwiesen. Um diese Herausforderungen zu meistern, unternahm das Projekt QUANTPATTERN Versuche zur Ermittlung von Molekülen, welche die Mobilitäten von Nodal und Lefty bei der Zebrafischentwicklung regulieren. Die mathematische Modellierung erfolgte dann in Kombination mit präzisen Manipulationen der Zebrafisch-Embryogröße. „Auf diese Weise konnten wir erforschen, wie die unterschiedlichen Mobilitäten von Nodal und Lefty die Embryolänge erkennen und dementsprechend die Gewebeproportionen anpassen“, sagt Müller. Ein noch ehrgeizigeres Vorhaben war die Analyse des Nodal-/Lefty-Systems in embryonalen Stammzellen der Maus. Diese in Gewebekultur gezüchteten Zellen durchlaufen eine spontane Selbstorganisation zu embryoähnlichen dreidimensionalen Kugeln.
Selbstorganisierende Netzwerke
Müller und sein Team konnten die wichtigsten Interaktionen auf molekularer Ebene identifizieren und Bedingungen ermitteln, unter denen sich die Proportionen der Strukturen bei verschieden großen Embryonen regulieren lassen. Das Team erarbeitete außerdem, wie Nodal mit anderen Signalwegen interagiert, um die Selbstorganisation bei Embryoiden von Mäusen zu beeinflussen. Diese Erkenntnisse repräsentieren einen bedeutenden Durchbruch in unserem Verständnis dessen, wie auf molekularer Ebene neues Leben beginnt. Ebenso wichtig ist, dass das Projekt neue Möglichkeiten zur Analyse komplexerer biologischer Systeme durch ein neues computergestütztes mathematisches Verfahren zur Analyse von Millionen realistischen Aktivator-Inhibitor-Netzwerken erschlossen hat. „Wir haben Wege gefunden, um strukturierte Embryonen ohne unterschiedliche Aktivator- und Inhibitor-Mobilitäten zu erzeugen“, ergänzt Müller. „Diese Entdeckung stellt frühere, aus der Analyse vereinfachter Systeme abgeleitete Annahmen in Frage. Sie weist außerdem neue Wege, um unser Verständnis zu verbessern und möglicherweise komplexe selbstorganisierende Systeme technisch zu beeinflussen.“ Die im Rahmen von QUANTPATTERN gewonnenen Erkenntnisse kommen gegenwärtig bei der Entwicklung künstlicher Strukturierungssysteme, die spontan periodische Muster bilden, zum Einsatz. Mit diesen werden Müller und sein Team ihre Theorien auf die Probe stellen können. Auch neue Ansätze für den Ersatz von menschlichem Gewebe könnten sich ergeben. In der Zukunft werden Müller und sein Team außerdem ergänzende Signalwege erforschen. Ein Teil dieser Forschung wird innerhalb eines neuen ERC-finanzierten Projekts mit dem Titel ACE-OF-SPACE durchgeführt werden.
Schlüsselbegriffe
QUANTPATTERN, Embryo, Zellen, Sperma, Ei, Nodal, Lefty, Turing, biologisch
